三、硝酸酯类

硝酸酯类是一类具有硝酸酯基团的血管扩张药，用于心绞痛的治疗已有100年以上的历史，目前仍是最常用的治疗药物之一。主要包括硝酸甘油（nitroglycerin）、硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate）、单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）。本类药物作用相似，只是显效快慢和维持时间有所不同。

【药理作用与机制】本类药物基本作用是松弛平滑肌，特别是松弛血管平滑肌，包括外周血管和冠脉血管，从而降低心肌耗氧并增加心肌供氧。

硝酸酯类作为NO的供体，在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶作用生成NO。后者与鸟苷酸环化酶结合并使之活化，从而促进细胞内cGMP的合成。cGMP依赖性蛋白激酶被激活后导致平滑肌内一系列蛋白磷酸化反应，最终引起肌球蛋白轻链去磷酸化，平滑肌松弛。硝酸酯类转化生成的NO与血管内皮细胞产生的内源性NO功能相同，但前者生成的NO是不依赖内皮细胞功能的，对于血管内皮损伤的病变血管仍具有扩张作用。

硝酸酯类的抗心绞痛作用主要表现为：

1.扩张静脉和动脉，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量  本类药物能松弛大多数静脉和动脉血管平滑肌，其中对静脉作用强于对动脉的作用。小剂量即可扩张静脉，增加静脉容积，减少静脉回流，降低心脏前负荷，减少心室舒张末期容积和心室壁张力，进而减少心肌耗氧量。大剂量可扩张动脉，降低心脏射血阻力，降低心脏后负荷，从而降低心脏做功和心肌耗氧。

2.扩张较大的冠状动脉，增加缺血区血液供应  硝酸酯类能扩张较大的心外膜冠状动脉和侧支血管，而对小血管扩张作用较弱。在动脉粥样硬化性冠脉狭窄时，缺血区小血管因缺氧和代谢产物堆积而扩张，由于缺血区、非缺血区血管阻力存在差异，硝酸酯类可通过扩张较大冠状动脉，使血液更多地流向缺血区，改善缺血区的缺血状态。

对冠脉痉挛引起的心绞痛，硝酸酯类可扩张心外膜冠脉，尤其是痉挛部分的冠脉。

3.降低左室充盈压，增加心内膜供血  冠脉循环的特点决定了心内膜下区域易发生缺血。硝酸酯类药物通过扩张外周静脉和动脉，可降低心室内压及心室壁肌张力，从而增加心外膜向心内膜的有效灌注压，增加心内膜下缺血区域的血液供应。

4.抑制血小板聚集  硝酸酯类释放的NO也可激活血小板的腺苷酸环化酶，cAMP增加可抑制血小板的聚集，这种作用较轻微。

【体内过程】口服硝酸甘油和硝酸异山梨酯首过效应明显，生物利用度较低（＜10%～20%）。舌下给药可避免首过效应，吸收很好，且能在数分钟内达到有效浓度，但作用维持时间短。硝酸甘油软膏或贴片可缓慢地经皮吸收，明显延长作用时间。

硝酸甘油主要在肝脏经有机硝酸酯还原酶作用，脱硝基代谢生成二硝酸代谢物和少量单硝酸代谢物，其中二硝酸代谢物有轻度的扩血管作用，但具有较长的半衰期，可达3h，而硝酸甘油的半衰期仅2～8min。硝酸异山梨酯与硝酸甘油相似，起效慢、作用维持时间较长，经肝脏脱硝基代谢生成2-单硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯，后者仍具有药理活性，已作为抗心绞痛药在临床使用。单硝酸异山梨酯的生物利用度达100%，无肝脏首过效应，主要在肝脏脱硝基代谢为无活性的异山梨醇和右旋山梨醇，由尿液排出。

【临床应用与评价】可用于各类型心绞痛的治疗，其中硝酸甘油舌下含服是终止心绞痛急性发作和预防发作的首选方法，长效硝酸酯类可减低心绞痛发作的频率和程度、提高运动耐量。与β受体拮抗药和CCB比较，硝酸酯类无加重心力衰竭和诱发哮喘的危险。

1.稳定型心绞痛  主要作用在于扩张外周血管和冠脉，进而降低心肌耗氧量并改善心肌血液灌注，但需注意控制硝酸酯类对血压的过度影响。

2.不稳定型心绞痛  通过扩张心外膜冠脉并同时减少心肌耗氧，发挥对UAP的治疗作用，此外抗血小板聚集作用对UAP也有一定的治疗价值。

3.变异型心绞痛  通过松弛心外膜冠脉和解除冠脉痉挛而治疗变异型心绞痛。

【不良反应与防治】

1.急性不良反应  多由治疗性扩血管作用所继发，表现为皮肤血管扩张引起面颈部皮肤潮红，脑膜血管扩张引起搏动性头痛，眼内血管扩张引起眼压升高等，此外亦可引起直立性低血压、晕厥等。低血压可反射性兴奋交感神经，加快心率、加强心肌收缩力，使心肌耗氧量增加；亦可降低冠状动脉灌注压，减弱药物抗心绞痛作用，甚至加重心绞痛发作。

2.耐受性  是指连续应用硝酸酯类药物后，血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱甚至消失的现象。耐受性的产生与用药剂量和频率直接相关，频繁重复应用或不间断使用大剂量硝酸酯类常可引起耐受，但停药后经过一定的无药间隔期后，机体对药物的反应又能迅速恢复。随着硝酸酯类大剂量口服、透皮、静脉以及缓释制剂的普遍应用，耐受现象更为常见。耐受性的产生与神经体液性代偿和细胞内巯基耗竭等多种因素有关。

为预防硝酸酯类耐受性，可采用小剂量给药、联合用药、间歇用药的偏心给药方法。延长给药的间隔时间，确保每天血浆中无硝酸酯类药物的时间达8～12h，可使治疗作用恢复。对于稳定型心绞痛，日间服药、夜间停药是最方便的方法（调整口服或舌下用药间隔时间，或是夜间除去皮肤制剂）。对于因左室充盈压升高（如端坐呼吸或夜间阵发性呼吸困难）而诱发的心绞痛，需夜间继续用药，可在一天的静息期停药。

【药物相互作用】硝酸酯类和抗高血压药合用可以使降血压作用显著增强。阿司匹林可降低硝酸甘油在肝脏内的清除率，合用时引起硝酸甘油血药浓度升高。静脉使用硝酸甘油可减弱肝素的抗凝作用。乙酰半胱氨酸作为巯基供体，可减少硝酸酯类的耐受性而提高其疗效。硝酸酯与PDE5抑制药（如西地那非）合用，因增强NO的血管舒张作用，加剧降压，并可因诱发心力衰竭、心肌梗死或脑卒中而致死。服用硝酸酯类药物的患者禁用PDE5抑制药。

【用法与注意事项】

1.用于发作时的治疗  硝酸甘油，0.3～0.6mg片剂，舌下含服，1～2min起效，约30min作用消失；也可使用喷雾剂，每次0.5～1mg，2～4min起效。对于不稳定型心绞痛发作，必要时可每隔5min重复1次，直至疼痛缓解。若仍未见缓解且无低血压发生，可以静脉滴注硝酸甘油或硝酸异山梨酯

（表6-8）。硝酸异山梨酯，5～10mg，舌下含服，2～5min起效，作用可维持1～2h，也可用喷雾剂，每次1.25mg，1～2min即可起效。

表6-8  常用硝酸酯类药

2.用于缓解期的治疗  硝酸异山梨酯片，口服，每次5～10mg，3次/d，服后30min起效，维持4～6h；硝酸异山梨酯缓释片，口服，每次20mg，2次/d。单硝酸异山梨酯片，口服，每次20mg，2次/d。单硝酸异山梨酯缓释片，口服，每次60mg，1～2次/d。也可用2%软膏或贴片制剂（含硝酸甘油5～10mg），涂或贴在胸前或上臂皮肤，作用可维持12～24h。

为避免和减轻不良反应，可从小剂量开始应用此类药物。硝酸酯类可引起眼内和颅内血管扩张，导致眼压和颅内压升高，故青光眼和颅内高压患者禁用。长期用药突然停止可能诱发心绞痛、心肌梗死，应逐步停药。