（四）噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类化合物（thiazolidinedione，TZD）为一类胰岛素增敏剂，包括罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）、曲格列酮（troglitazone）、赛格列酮（ciglitazone）和恩格列酮（englitazone）。其中曲格列酮因具有严重的肝毒性，现已不用于临床。

【体内过程】TZD口服后迅速吸收，生物利用度甚高，均经肝脏代谢。中至重度肝损害者，血药峰值及药时曲线下面积较健康人增加2～3倍，消除半衰期亦明显延长，故此类药物禁用于肝病及血清转氨酶明显升高者。

【药理作用与机制】TZD主要通过降低骨骼肌、脂肪及肝脏胰岛素抵抗，提高骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感性，而对肝胰岛素敏感性的提高较弱。TZD改善胰岛素抵抗及降糖的分子机制与竞争性激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ），增加影响糖代谢相关基因的转录和蛋白质合成有关。TZD可降低空腹血糖及餐后血糖，同时降低口服及餐后胰岛素水平，其降糖作用弱于二甲双胍和磺酰脲类。TZD亦具有改善脂肪代谢紊乱的作用，能显著降低2型糖尿病患者血浆中游离脂肪酸、甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白水平，降低极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的含量，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力。

【临床应用与评价】TZD主要用于其他降血糖药疗效不佳的2型糖尿病，尤其是胰岛素抵抗患者。可单独应用，亦可与磺酰脲类或胰岛素联合应用。包括：①磺酰脲类药物降糖效果不佳者，加用TZD后可提高降糖疗效；②二甲双胍单用治疗效果不佳时，加用TZD可使血糖下降；③胰岛素治疗下血糖控制不达标的糖尿病患者，加用TZD可控制血糖，并减少胰岛素用量和注射次数；④由于TZD具有改善脂质代谢紊乱作用，适于治疗伴血脂异常的2型糖尿病患者。目前在我国上市的TZD主要有罗格列酮和吡格列酮。临床试验显示，TZD可使HbA1c下降0.7%～1.0%。

【不良反应与防治】TZD与胰岛素或促胰岛素分泌药联合使用时可增加低血糖发生的风险。TZD的常见不良反应为体重增加和水肿，这些副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。还可见嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状（腹泻、恶心、呕吐）等副作用。亦有应用TZD与骨折和心力衰竭风险相关报道。由于曲格列酮具有明显的肝毒性，使少部分患者出现肝衰竭甚至死亡，目前曲格列酮已被弃用。同时，建议罗格列酮和吡格列酮应禁用于活动性肝病或转氨酶超过正常2.5倍、严重骨质疏松和心力衰竭者。【药物相互作用】吡格列酮与口服避孕药合用时，可降低避孕药的疗效；与其他降糖药或胰岛素合用时，可增强其降糖作用；与酮康唑、伊曲康唑合用时，可抑制吡格列酮的代谢。

【用法与注意事项】罗格列酮的起始用量为4mg/d，1次或分2次口服。经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8mg/d，1次或分2次口服。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后方可继续用药。吡格列酮起始剂量15～30mg/d，每日1次，根据患者的血糖情况可调整剂量，每天最大推荐剂量为45mg。联合用药勿超过30mg，每日1次。水肿患者应慎用吡格列酮，心功能为Ⅲ级和Ⅳ级的患者禁用吡格列酮。对于肥胖及不肥胖的2型糖尿病患者，TZD均有效，对老年患者亦适用。