（一）苯妥英钠（大仑丁）

苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）是二苯乙内酰脲的钠盐，碱性强，刺激性大，除对小发作无效外，对其他各种类型癫痫均有效，是治疗大发作的首选药。

【体内过程】强碱性，pK_a8.3，其水溶性受限制，肌内注射吸收慢且不规则，故不宜采用。口服吸收缓慢而不规则，餐时服用可改善吸收。血药浓度经3～9h达到峰值，连续服用治疗剂量，需6～10天能达到稳态血药浓度。吸收后很快分布于全身各组织，血浆蛋白结合率约90%，主要与白蛋白结合。新生儿、低蛋白血症及尿毒症患者游离药物浓度明显增高，组织结合浓度同血浆浓度。Vd0.6L/kg，脑脊液药浓度与血浆游离药浓度相同。主要经肝药酶代谢为无活性的对羟苯衍生物，再与葡萄糖醛酸结合排出，另有约5%以原形自尿排泄。血药浓度低于10μg/ml时属一级动力学消除，t_1/2为6～24h；当血药浓度增高时转为零级动力学消除，随剂量增加，t_1/2可延长至20～60h，可能是由于羟化反应接近饱和或受代谢产物的抑制，并测出有基因决定而限制苯妥英钠的代谢。静脉注射后能很快通过血脑屏障，可用于治疗癫痫持续状态。

【药理作用与机制】本品能抑制突触传递的强直后增强（post-tetanic potentiation，PTP）现象，阻止癫痫病灶异常放电向周围扩散，还有膜稳定作用，减少动作电位期间的Na⁺、Ca²⁺内流，大剂量时还能延迟K⁺外流。这些作用都有使用依赖性（use dependence），高频异常放电的神经元受到明显抑制，而正常的低频放电的神经元受影响则甚小。此外，本品还能增强脑内GABA的作用。这些都与抗癫痫作用有关。

苯妥英钠能明显对抗最大电休克惊厥模型，能完全阻断其强直相，但阵挛性发作可能加剧或延长。苯妥英钠及其他抗癫痫药能防止电休克所致的惊厥及动物实验用印防己毒素及戊四氮引起的最大惊厥，这种作用性质使药物能有效控制全身性强直-阵挛性发作。苯妥英钠能减少病灶周围正常细胞的后放电时间，抑制冲动的传播，因此影响刺激阈更为明显。点燃效应模型试验，苯妥英钠呈剂量依赖性提高局限性发作（杏仁核）的惊厥阈，且耐受性不明显。苯妥英钠对颅外伤后癫痫的预防作用也有效应。

【临床应用与评价】

1.抗癫痫  苯妥英钠是常用的抗癫痫药，为治疗癫痫大发作的首选药，静脉注射可缓解癫痫大发作；对复杂局限性发作及单纯局限性发作疗效次之；对小发作无效，甚至还可能使病情恶化。

2.治疗外周神经痛  用于治疗三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。其中对三叉神经痛疗效较好，使疼痛明显减轻，发作次数减少。

3.抗心律失常  用于室性心律失常及强心苷中毒所致的室性心律失常。

【不良反应与防治】

1.神经系统反应  多因用药过量或药物相互作用影响本品代谢，致血药浓度过高所引起。一般治疗有效血药浓度在10～20μg/ml，而超过20μg/ml即为中毒浓度。当血药浓度＞20μg/ml时首先出现眼球震颤，继之出现眩晕、复视、共济失调等小脑功能障碍，＞40μg/ml则见谵妄、幻觉等精神症状，也可导致癫痫大发作。浓度更大可致昏迷。发现早期症状后应减量或停药，症状即可消退。如长期慢性处于高血药浓度，则可致神经细胞损害，表现为认知功能、情绪和行为异常，记忆力减退，甚至小脑萎缩。因此，用苯妥英钠治疗时一定要监测血药浓度。

2.血液系统反应  由于苯妥英钠有抗叶酸作用，可致全血细胞减少和巨幼细胞贫血，用叶酸制剂和维生素B₁₂有效。

3.过敏反应与自身免疫病  常见各种皮疹，偶见剥脱性皮炎，也可见粒细胞减少，再生障碍性贫血，血小板减少，或过敏性肝损害，甚至发生红斑狼疮样反应。

4.牙龈增生  长期用药影响胶原组织增生所致，多见于儿童和青少年，注意口腔卫生和做牙龈按摩可减轻此反应。轻者不必停药，但重者常伴发面部皮肤粗厚及多毛症等，则须换药。

5.局部刺激  本品为强碱性，口服可见胃肠刺激症状。肌内注射局部刺激大且吸收不佳，故不作肌内注射给药。静脉注射也可能导致静脉炎。注射速度宜慢（＜30mg/min）。注射过快可能引起心律失常、血压下降和心脏抑制，这可能与注射液中所含的丙二醇有关。

6.其他反应  由于加速维生素D代谢，儿童久用可致佝偻病。也可能引起肾上腺皮质及甲状腺功能减退、胰岛素分泌减少等内分泌功能紊乱。孕妇用本品可致畸胎。此外，本品久用后如骤然停用可致发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态，必须注意。

【药物相互作用】

1.保泰松、磺胺类和水杨酸类等可与苯妥英钠竞争血浆蛋白的结合部位，使后者游离型血药浓度增加。

2.通过诱导肝药酶而加速多种药物如避孕药的代谢和降低其药效。

3.氯霉素等通过抑制肝药酶而提高苯妥英钠的血药浓度。

4.苯巴比妥通过诱导肝药酶而加速苯妥英钠的代谢，从而降低其血药浓度和药效。

【用法与注意事项】

1.苯妥英钠有胶囊、片剂、溶液剂。前两者供口服每次50～100mg，2～3次/d，后者供静脉注射，用于癫痫持续状态。

2.各种制剂有显著不同的吸收率及生物利用度，因此，患者要用同一药厂的制剂。

3.选择与调整剂量时必须注意剂量依赖的消除动力学，以小剂量（50mg/d）逐渐增加。开始剂量成人3～5mg/（kg·d）（250～300mg/d），随后剂量的调整应按能控制发作及最小毒性的血药浓度，间隔1周增加剂量，当每日剂量超过300mg时，则应间隔2周。很少需要每日600mg以上。由于t1/2较长及吸收慢，因此每日可晚上一次顿服。若胃不能耐受或应用吸收快的制剂则须分次服。儿童4～8mg/d。如需应用负荷剂量600～1000mg，必须分次（8～12h以上）给药，大多数患者能在24h内获得有效血药浓度。癫痫持续状态时，静脉注射不超过50mg/min，随后应注射生理盐水以减少碱性药物溶液对静脉的刺激。

4.本品抗癫痫作用较强，而中枢抑制作用甚微，用后一般不影响白天工作，为其优点。但不良反应较多，且治疗浓度与中毒浓度相近，易出现毒性反应。小儿中毒症状不易发现，故小儿不宜使用。

5.苯妥英钠对全身性发作中的失神发作（小发作）和肌阵挛发作不仅无效，反而会增加发作频率，故禁用。