（二）分子靶向抗肿瘤药主要不良反应

分子靶向抗肿瘤药物的不良反应可累及人体的诸多系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。靶向不同信号通路的药物，可作用于某一个或多个系统，产生相同或不同的不良反应。

1.皮肤不良反应  许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性反应，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制药（如吉非替尼、西妥昔单抗等）以及多激酶抑制药（如索拉非尼、舒尼替尼等）。常见的皮肤不良反应包括丘疹脓疱样皮疹、皮肤瘙痒、皮肤干燥、皮肤皲裂、毛细血管扩张、毛发和指甲改变等。1 级和 2 级皮肤不良反应一般不需要停药或调整剂量，但严重皮肤不良反应需要减少剂量或停药，待皮肤损害改善后再继续治疗或永久停用。

2.消化系统不良反应  分子靶向药物可并发轻度的腹泻、恶心及呕吐，多见于抗血管生成 TKI，经对症治疗后多能好转，若出现 3～4 级的严重腹泻则需要停药并调整剂量。索拉非尼及舒尼替尼相关的恶心呕吐，应避免使用 5-HT3 抑制药，防止出现 Q-Tc 间期延长及尖端扭转型室性心动过速；消化道穿孔、瘘管形成、腹腔脓肿等，多见于抗 VEGF 单克隆抗体贝伐珠单抗。消化道穿孔并不常见，但后果严重，在贝伐珠单抗治疗的患者中最易发生。长期接受索拉非尼治疗的患者可出现胰腺萎缩，且可并发胰腺外分泌功能不全及顽固性腹泻。索拉非尼、舒尼替尼还可诱发肝功能异常，导致转氨酶升高、严重者可出现肝衰竭及死亡。

3.心血管系统不良反应  分子靶向药物常见的心脏不良反应包括左室射血分数（LVEF）下降、心力衰竭、心肌缺血，其中以人表皮生长因子受体 2（HER2）靶向药物及血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制药最为常见。曲妥珠单抗相关心脏毒性主要表现为无症状的 LVEF 下降，心力衰竭临床相对少见。帕妥珠单抗、拉帕替尼及 TDM1 等靶向 HER2 的药物也具有心脏毒性的风险，但较曲妥珠单抗少见。VEGF 靶向药物可诱发 LVEF 下降，其中以舒尼替尼最为常见。

4.血管相关不良反应  靶向血管内皮生长因子信号转导通路的分子靶向药物可出现高血压、出血、蛋白尿和血栓等一系列不良反应。①血管内皮生长因子（VEGF）抑制药诱导高血压常呈剂量依赖方式，可使用血管紧张素转化酶抑制药和钙离子通道阻滞剂进行治疗。②出血是 VEGF 抑制药的另一个常见副作用，鼻出血最为常见，少部分患者并发严重的甚至致死性的出血，如肺鳞癌大咯血、消化道出血、呕血、颅内出血、鼻出血及阴道流血等。③VEGF 抑制药还可引发蛋白尿，但大量蛋白尿者少见，并发肾病综合征者罕见，多数患者为无症状蛋白尿，常在尿液检查时发现，且多伴有高血压。合并基础肾病及高血压为靶向 VEGF 药物相关蛋白尿的危险因素，治疗开始前及过程中需要定期复查尿常规。④有文献报道，抗 VEGF 信号通路的药物能增加静脉血栓栓塞（VTE）的风险，但具体机制尚不明确。

5.血液系统不良反应  抗血管生成 TKI 尤其是舒尼替尼及索拉非尼等可引起骨髓抑制，出现白细胞减少及血小板减少。舒尼替尼在治疗肾细胞癌过程中可出现周期性的血红蛋白变化，若同时缺乏叶酸，可出现巨红细胞症。在索拉非尼、贝伐珠单抗及阿昔替尼治疗中也并发红细胞增多症，其具体机制尚不明确。若反复出现 3～4 级中性粒细胞减少，超过 5 天的白细胞减少以及发热性中性粒细胞减少，需调整药物剂量。

6.肺脏不良反应  肺毒性也是分子靶向药较常见的不良反应。EGFR-TKI 及哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制药依维莫司可诱发间质性肺炎。EGFR-TKI 诱发的肺间质纤维化，常发生于用药后 2～3 周，有基础肺病及吸烟史患者的发病风险会增加，常表现为短期内急剧加重的呼吸困难。其他靶向药物也可并发肺不良反应，如伊马替尼可致水钠潴留、肺水肿，靶向 VEGR 信号通路的单克隆抗体及小分子 TKI 可诱发出血、肺栓塞、肺部肿瘤空洞化，西妥昔单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗等可诱发肺部支气管痉挛。

7.伤口愈合延迟  贝伐珠单抗及抗血管生成 TKI 由于抑制血管再生，可致伤口愈合延迟，故若临床情况允许，最好在手术前停用贝伐珠单抗至少 4 周或抗血管生成 TKI 至少 1 周，并于术后 2～4周伤口基本愈合后再开始用药。

8.其他不良反应  VEGFR-TKI 可诱发神经系统毒性，如常继发于脑部毛细血管渗漏的可逆性后脑白质综合征。VEGFR-TKI 还可并发其他毒副作用，如舒尼替尼可引起甲状腺功能下降，贝伐珠单抗及舒尼替尼可并发下颌骨坏死（ONJ）、黏膜炎，贝伐珠单抗及阿柏西普并发构音困难。此外，索拉非尼还可并发肌肉减少症，而使用贝伐珠单抗可引起少见的鼻中隔穿孔等。