氯霉素

氯霉素（chloramphenicol）于 1947 年首次由委内瑞拉链丝菌中分离得到，并于当年在玻利维亚试用于斑疹伤寒暴发，取得良好效果，1948 年广泛用于临床。氯霉素化学结构简单，可采用化学合成法大量生产，成为第一个人工合成的抗生素。1950 年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血功能），临床应用受到极大限制。氯霉素的右旋体无抗菌活性，但保留毒性，目前临床使用人工合成的左旋体。

【体内过程】  氯霉素口服吸收良好，t_1/2约 2.5 小时，有效血药浓度可维持 6～8 小时。氯霉素体内分布广泛，脑脊液中的浓度达血药浓度的 45%～99%。体内 90% 的药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活。代谢产物和 10% 的原形药物由肾排泄，仅有很少一部分原形药物从胆汁和粪便排出体外。

仅供静脉使用的琥珀氯霉素在体内水解释放氯霉素，水解前已有 20%～30% 由肾排泄，降低了氯霉素的血药浓度。

棕榈氯霉素是无活性前体药，无苦味，更适合儿童服用，口服后在十二指肠经胰脂酶水解释放氯霉素；由于婴幼儿胰脂酶活性低且肠道吸收功能较差，血药浓度不易掌握，有些国家已不再使用。

【抗菌特点】 氯霉素属广谱抑菌药，对革兰氏阴性菌的抗菌作用强于革兰氏阳性菌。氯霉素对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。

【作用机制及耐药性】  氯霉素与细菌核糖体 50S 亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止 P 位肽链的末端羧基与 A 位氨基酰 tRNA 的氨基发生反应，从而阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻（见图 43-1）。氯霉素的结合位点十分接近大环内酯类和克林霉素的作用位点，这些药物同时应用可能相互竞争相近的靶点，产生拮抗作用。革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药基因，但耐药性产生较慢。革兰氏阳性菌中，由耐药金黄色葡萄球菌分离出 5 种氯霉素转乙酰基酶（如 catA 等），该酶使药物转变为一乙酰氯霉素或二乙酰氯霉素而失活。革兰氏阴性菌中，流感嗜血杆菌或伤寒沙门菌等通过染色体突变造成特异性外膜蛋白质缺失，铜绿假单胞菌cmlA 基因突变造成外膜蛋白 OmpA 和 OmpC 表达减少，导致外膜对氯霉素的通透性降低，药物无法进入胞内发挥抗菌作用。

【临床应用】 由于氯霉素的毒性作用，临床已很少应用。氯霉素对造血系统可能产生致命的毒性，须严格掌握适应证。当能够选用其他抗菌药或感染原因不明时，绝不要使用氯霉素。用药期间应定期检查血象。

1.耐药菌诱发的严重感染  如无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染等，且病情严重已危及生命。

2.伤寒  首选喹诺酮类或第三代头孢菌素，具有速效、低毒、复发少和痊愈后不带菌等特点。由于氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用其治疗伤寒。对于非流行期患者，伤寒杆菌对氯霉素一般较敏感，可选用，疗程 2～3 周；用药后 6 天内退热，肠穿孔等严重并发症减少，病死率下降。氯霉素对复发病例仍可获得满意疗效。

3.立克次体感染  立克次体重度感染（斑疹伤寒、Q 热和恙虫病等）的孕妇、8 岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用。

4.其他  与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染。也可作为眼科的局部用药，安全有效地治疗敏感菌引起的眼内感染、全眼球感染、沙眼和结膜炎。

【不良反应】

1.血液系统毒性  ①可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关；表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。大剂量氯霉素对骨髓造血细胞线粒体中的核糖体 70S 亚单位亦有抑制作用，降低宿主线粒体铁螯合酶（chelatase）的活性，使血红蛋白合成减少；亦可损害其他造血细胞，及时停药可以恢复造血功能，但其中部分患者仍可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。②再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低，但死亡率很高。发病机制不清，女性发生率较男性高 2～3 倍，多在停药数周或数个月后发生。幸存者日后发展为白血病的概率很高。

2.灰婴综合征（gray baby syndrome）   早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差；药物剂量过大可致中毒，表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第 2～9 天，症状出现 2 天内的死亡率可高达40%，有时大龄儿童甚至成人亦可发生。

3.其他  口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等症状。少数患者发生过敏反应（皮疹、药物热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等。还可见溶血性贫血（葡萄糖 -6 - 磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。肝肾功能损伤者、葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶缺陷者、新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女不宜使用氯霉素。