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胰岛素（insulin）是由两条多肽链组成的酸性蛋白质，A 链含 21 个氨基酸，B 链含 30 个氨基酸，A、B 两链通过两个二硫键相连。人胰岛素分子量为 5 808Da，药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取。胰岛素结构有种属差异，虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可引起过敏反应。1965 年，我国科学家首次人工合成具有生物活性的结晶牛胰岛素，开启了人工合成蛋白质的时代。目前通过 DNA 重组技术人工合成胰岛素，还可将猪胰岛素 B 链第 30 位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。
【体内过程】 胰岛素作为一种蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口服无效，必须注射给药。皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显，t1/2 约 10 分钟，但作用可维持数小时。主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氢酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解，10% 以原形自尿液排出，因此，严重肝、肾功能不良影响其灭活。
【药理作用】 胰岛素主要促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存。
1. 促进糖原的合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和异生而降低血糖。
2. 促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用率增加。
3. 增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。
4. 加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流，在伴发相应疾病时应予充分注意。
5. 促进钾离子进入细胞，降低血钾浓度。
【作用机制】 胰岛素属蛋白质激素，分子较大，不易进入靶细胞而只作用于膜受体，通过第二信使而产生生物效应。胰岛素受体（insulin receptor，IR）是由两个 α 亚单位及两个 β 亚单位组成的大分子蛋白复合物。α 亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，β 亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）。胰岛素与胰岛素受体的 α 亚基结合后迅速引起 β 亚基的自身磷酸化，进而激活 β 亚基上的酪氨酸蛋白激酶，由此导致对其他细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应，进而产生降血糖等生物效应（图 37-1）。
图 37-1 胰岛素受体结构及信号转导示意图
注：IRS-1，胰岛素受体底物 -1；TPK，酪氨酸蛋白激酶；α、β，亚单位；P，磷酸残基。
【临床应用】 胰岛素是治疗 T1DM 最重要的药物，对各型糖尿病均有效，主要用于下列情况：①T1DM，一经诊断即应开始胰岛素治疗并需终身替代治疗。②新诊断的 T2DM 患者，如有明显的高血糖症状和 / 或血糖及糖化血红蛋白水平明显升高，一开始即采用胰岛素治疗，加或不加其他降血糖药物。③T2DM 经饮食控制或降血糖药未能控制者。④发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。酮症酸中毒治疗原则是立即给予足够的胰岛素，纠正失水、电解质紊乱等异常和祛除诱因。高渗性非酮症性糖尿病昏迷的治疗原则是纠正高血糖、高渗状态及酸中毒，适当补钾，但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重脑水肿。⑤合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病患者。⑥细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用可促使钾内流。
根据来源和化学结构不同，胰岛素制剂分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物（insulin analog）。后者是利用 DNA 重组技术，通过对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的可模拟正常胰岛素分泌和作用的一类物质。其也能与胰岛素受体结合，功能及作用与胰岛素相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖的发生方面优于人胰岛素。
依据起效快慢、活性达峰时间（time of peak activity）及作用持续时间长短，将胰岛素制剂分为：
（1）速效胰岛素（rapid-acting insulins）：包括胰岛素类似物赖脯胰岛素（insulin lispro）、门冬胰岛素（insulin aspart）、谷赖胰岛素（insulin glulisine），皮下注射吸收迅速，10～20 分钟起效，作用持续 3～5 小时，有效控制餐后血糖，减少低血糖的发生。
（2）短效胰岛素（short-acting insulins）：包括普通胰岛素（regular insulin，RI），主要有动物来源胰岛素和重组人胰岛素两种。其特点是：①溶解度高；②可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；③起效时间 30～60 分钟，作用时间短（维持 6～8 小时），主要控制餐后血糖。
（3）中效胰岛素（intermediate-acting insulins）：主要提供基础胰岛素，可控制两餐饭后高血糖，包括：①低精蛋白锌（neutral protamine hagedorn，NPH）胰岛素，精蛋白含量较少，中性溶液；②珠蛋白锌胰岛素（globin zinc insulin，GZI），国内产品多为酸性溶液。
（4）长效胰岛素（long-acting insulins）：主要提供基础胰岛素，如精蛋白锌胰岛素（protamine zinc insulin，PZI），由结晶锌胰岛素（crystalline zinc insulin，CZI）与鱼精蛋白结合而成，近乎中性，注射后逐渐释出胰岛素，作用延长（维持 24～36 小时），但不能静脉给药，采用皮下给药的方式。精蛋白有抗原性，在注射局部生成不溶性产物，造成淋巴管堵塞。胰岛素类似物甘精胰岛素（insulin glargine）、地特胰岛素（insulin detemir）、德谷胰岛素（insulin degludec），作用时间可达 24 小时以上，空腹血糖控制较好，低血糖发生率低。
（5）预混胰岛素（premixed insulins）：将速效或短效胰岛素与中效或长效胰岛素按不同比例混合制成的胰岛素制剂。速效或短效成分可快速降低餐后血糖，中效或长效成分缓慢持续释放，起到基础胰岛素的作用，包括预混胰岛素（30R、50R），预混胰岛素类似物门冬胰岛素 30、赖脯胰岛素 50 等。预混胰岛素使用方便，可控制空腹及餐后血糖。
【不良反应】
1. 低血糖症 是最重要也是最常见的不良反应，由胰岛素过量所致。早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者可引起昏迷、休克及脑损伤，甚至死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢，通常不会出现上述症状，而以头痛和精神、运动障碍为主要表现。为避免低血糖症的严重后果，应教会患者熟知反应。轻者可饮用糖水或摄食，严重者应立即静脉注射 50% 葡萄糖。必须在糖尿病患者中鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。
2. 过敏反应 较多见，一般反应轻微，偶可引起过敏性休克。因动物来源的胰岛素与人胰岛素结构差异或是制剂纯度较低、杂质所致。可用高纯度制剂或人胰岛素。过敏症状可用 H1 受体阻断药，重症时可用糖皮质激素。
3. 胰岛素抵抗
（1）急性型：并发感染、创伤、手术等应激状态时，血中出现拮抗胰岛素作用的物质增多；pH 降低时，可减少胰岛素与受体结合；或酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸与酮体妨碍葡萄糖的摄取和利用。以上因素使胰岛素作用锐减，需短时间内增加胰岛素剂量达数百乃至数千单位，同时正确处理诱因，调整酸碱及水电解质平衡，常可取得良好疗效。
（2）慢性型：指临床每日需用胰岛素 200U 以上，且无并发症者。慢性抵抗形成原因复杂①受体前异常：主要因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致。②受体水平变化：高胰岛素血症、老年、肥胖、肢端肥大症及尿毒症时靶细胞上的胰岛素受体数目减少；酸中毒时受体与胰岛素的亲和力降低。尤其注意，医生要准确掌握胰岛素用量，避免人为地造成高胰岛素血症。③受体后异常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统异常或由于某些微量元素含量异常，导致胰岛素抵抗性。微量元素在糖尿病治疗中的辅助作用正逐渐受到重视。
4. 脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性。应用高纯度胰岛素后已较少见。
【药物相互作用】 肾上腺皮质激素、甲状腺激素、肾上腺素及其他 β 肾上腺素受体激动药、噻嗪类利尿药等能升高血糖，合用时拮抗胰岛素的降血糖作用；口服降血糖药与胰岛素有协同降血糖作用；β 受体阻断药会掩盖早期低血糖症状，有引起严重低血糖的危险；乙醇可加强胰岛素的作用。
