第四节  一氧化氮及其供体与阻断药（西地那非）

一氧化氮（nitric oxide，NO）是一种细胞信使，由血管内皮细胞产生并释放。其结构简单、半衰期短、化学性质活泼，广泛存在于生物体内各组织器官，参与体内多种生理和病理过程。1998 年，3 位美国药理学家因在 NO 方面的研究而获得诺贝尔生理学或医学奖。

一、NO 的合成与生物学作用

L- 精氨酸是合成 NO 的前体，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）是合成 NO 的关键酶。NOS 至少有两种亚型。第一型为诱导型 NOS（iNOS），是一种 NADPH 依赖型酶，不依赖 Ca²⁺/ 钙调蛋白，主要分布在巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、肝细胞、胰腺细胞、胃肠黏膜、血管内皮细胞和平滑肌细胞。iNOS 正常情况下不表达，当细胞受刺激时开始表达，催化 L- 精氨酸引起 NO 大量、长时间释放，不仅能杀灭病原微生物和肿瘤细胞，还具有细胞毒作用，可造成组织细胞损伤。第二型为结构型 NOS（cNOS），也是一种 NADPH 依赖型酶，但它依赖于 Ca²⁺/ 钙调蛋白，主要分布在血管内皮和平滑肌等细胞中。NO 与受体结合后，激活鸟苷酸环化酶催化 GTP 成为 cGMP，进一步刺激cGMP激酶，导致细胞内钙离子浓度下降，从而发挥其生理作用。NO的生理作用包括舒张血管平滑肌、抑制血小板聚集、降低肺动脉压和扩张支气管平滑肌、作为神经递质或调质发挥作用等。

二、NO 供体

内源性 NO 具有高度脂溶性，易扩散通过细胞膜。其性质活泼、极不稳定，在有氧和水的环境中仅能存在数秒。NO 与亚铁血红素有很强的亲和力，在血液中与血红蛋白结合形成亚硝酸盐血红蛋白而失活。某些药物可作为 NO 供体，如硝普钠、硝酸甘油、有机硝酸盐和亚硝酸盐等，释放出 NO（详见第二十五章抗高血压药和第二十七章抗心绞痛药）。

西地那非

西地那非（sildenafil）是高度选择性磷酸二酯酶 -5抑制药，磷酸二酯酶 -5在阴茎海绵体中高表达，而在其他组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌）低表达。西地那非通过选择性抑制磷酸二酯酶 - 5，增强 NO-cGMP 途径，使 cGMP 水平升高而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。由于正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、淋巴组织中均不存在磷酸二酯酶 - 5，因而西地那非不影响心肌收缩功能。

三、NO 合酶阻断药

诱导型 NOS（iNOS）广泛参与炎症病理生理发生、发展的过程。由于传统的抗炎药物 COX-2 阻断药有较多的不良反应，应用受限，故新型抑制炎症的药物（如 iNOS 抑制药）被寄予厚望。iNOS 阻断药包括选择性和非选择性阻断药。N -  ［3-（氨甲基）苄基］乙脒为现今选择性和抑制性最强的阻断药。

非选择性抑制药为 L - 精氨酸竞争性阻断药，包括 N - 单甲基 - L - 精氨酸（L-NMMA）、N- 单甲基 -L- 精氨酸单乙酸酯（L-NAME）等。