第五节 腺苷类

在短暂缺血之后，组织细胞和血管内皮细胞释放出腺苷，通过激动腺苷受体调节细胞代谢，对随后的缺血损伤产生保护作用，即发挥缺血预适应作用。缺血预适应是指经短暂缺血之后对随后较长时间缺血耐受性明显增强的现象。药理性预适应是在缺血预适应的基础上发展起来的，通过药物激发或模拟机体自身内源性保护物质而呈现的组织保护作用。它经过了“缺血预适应 - 缺血预适应机制分析 - 药理性预适应”的发展过程。其中，腺苷 / 腺苷受体机制研究最为深入，也被认为最重要。

腺苷通过腺苷受体发挥作用，腺苷受体可分为 A₁、A_2A、A_2B 和 A₃ 四种亚型，其中 A₁、A₂ 受体与“预适应”关系最为密切。

1. A₁ 受体  腺苷主要是通过激动 A₁ 受体对心脏发挥作用的。A₁ 受体参与激活 ATP 敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP），K⁺ 外流增加，使膜电位超极化，抑制 L 型 Ca²⁺ 通道开放，降低自律性，从而发挥抗心律失常和对缺血再灌注损伤的保护作用。其作用机制可能与下列因素有关：①激活百日咳毒素敏感的 G_i 蛋白，使与 G_i 偶联的 KATP 开放；②激活蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）。

2. A₂ 受体  腺苷经 A₂ 受体发挥对多数血管如冠脉血管的扩张作用，增加冠脉流量。其机制为激活腺苷酸环化酶，调节 NO 信号和血管平滑肌细胞 KATP。此外，A₂ 受体尚参与调节以下效应：①抑制内皮素释放和血小板聚集；②抑制中性粒细胞激活；③减少超氧阴离子的生成。腺苷“预适应”的心肌保护机制目前认为主要是：①因 KATP 阻断药格列本脲可取消腺苷诱导的“预适应”效应，故腺苷 /KATP 被认为是重要机制之一；②腺苷受体激动药（甲氧明）可使 5'- 核苷酸酶活性增加，发挥“预适应”效应，而 5'- 核苷酸酶抑制药则可取消甲氧明的心肌保护作用，因此认为腺苷释放和 5'- 核苷酸酶活性增加是“预适应”的机制之一；③用利血平耗竭递质后，腺苷的“预适应”效应消失，因此认为去甲肾上腺素的释放及其对心肌细胞 α₁ 受体的激动，是腺苷发挥“预适应”作用的重要途径。

双嘧达莫（dipyridamole）因能形成“冠脉窃流”，过去认为无抗心绞痛作用，后来证实能抗血小板聚集，防止血栓形成，对预防心肌梗死有益。双嘧达莫是一种腺苷转运蛋白抑制药，通过抑制腺苷转运，增加心脏内源性腺苷浓度，从而缩小心肌梗死面积，维持心肌收缩和舒张功能，发挥缺血预适应样的心脏保护作用。