肝素

【来源和化学】  1916 年，美国约翰斯·霍普金斯大学 Jay Mclean 首先从动物肝脏中发现了一种具有抗凝血作用的物质，该物质被命名为肝素（heparin）。之后发现肝素存在于哺乳动物的许多脏器中，目前药用肝素多由猪肠黏膜和猪、牛肺脏中提取。肝素为一种硫酸化的葡萄糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）混合物，是由 D- 葡糖胺、L- 艾杜糖醛酸及 D- 葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸酯，分子量为 5～30kDa，平均分子量约 15kDa。由于制剂中同时含有活性和无活性成分，故药用肝素均以抗凝活性效价单位（unit，U）表示。因肝素分子中含有大量硫酸根和羧基而带有大量负电荷和具强酸性。

【体内过程】  肝素是极性很高的大分子物质，不易通过生物膜，因此口服不吸收；肌内注射易引起局部刺激和血肿，临床常静脉给药。注射后约 60% 集中于血管内皮，大部分经肝脏单核巨噬细胞系统摄取，并由肝素酶分解代谢，以肝素降解产物或原形经肾排出。肝素抗凝活性 t_1/2 因给药剂量而异。肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障碍患者，t_1/2 明显延长。

【药理作用及机制】  肝素在体内、外均有迅速而强大的抗凝作用。静脉给药后抗凝作用立即发生，10 分钟内凝血时间（clotting time，CT）及活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin  time，APTT）均明显延长，对凝血酶原时间（prothrombin time，PT）影响弱。作用维持 3～4 小时。肝素的抗凝作用主要通过与抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）的相互作用而实现。AT-Ⅲ是血浆中正常存在的蛋白质，可抑制内源性及共同通路中活化的凝血因子，是凝血因子Ⅱa（凝血酶）及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa 等含丝氨酸残基蛋白酶的抑制物。AT-Ⅲ通过分子中的活性中心精氨酸与这些凝血因子的丝氨酸以肽键结合，形成AT-Ⅲ- 凝血因子复合物而使因子灭活，肝素可使此反应速率加快千倍以上。肝素分子中特异的五糖序列与 AT-Ⅲ的赖氨酸残基结合，形成可逆性复合物，使 AT-Ⅲ构型改变，精氨酸活性部位充分暴露，并迅速与因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa 等的丝氨酸活性中心结合，加速凝血因子灭活。灭活因子Ⅸa/Ⅱa 时，肝素必须同时与 AT-Ⅲ和凝血因子结合形成三元复合物，而灭活因子Ⅹa 时仅需与 AT-Ⅲ结合（图 29-2）。一旦肝素 -AT-Ⅲ- 凝血酶复合物形成，肝素即从复合物上解离，再与另一分子 AT-Ⅲ结合而反复利用。

图 29-2  肝素、LMWH 和 AT-Ⅲ及凝血因子相互作用示意图

研究表明，肝素的抗凝作用还与激活肝素辅助因子Ⅱ（heparin cofactorⅡ，HCⅡ）及促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）等途径有关。

除抗凝作用外，肝素还具有以下作用：①使血管内皮细胞释放脂蛋白脂酶，水解血中的乳糜微粒和 VLDL，发挥调血脂作用；②抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用；③抑制血管平滑肌细胞增殖，抗血管内膜增生；④抑制血小板聚集（可能通过抑制凝血酶产生的间接作用）等。但由于其强大的抗凝作用，其他作用无实际临床意义。

【临床应用】

1. 血栓栓塞性疾病  临床上，肝素主要用于防止各类血栓的形成和扩大，如深静脉血栓、肺栓塞和周围动脉血栓栓塞等，也可用于预防心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。

2. 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）  肝素可用于各种原因如脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤溶解等所致的 DIC 的早期（高凝期），防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗而引起的继发性出血。由于临床上 DIC 分期诊断较困难，难以掌握肝素的应用时机，故应慎用。

3. 体外抗凝  如心导管检查、体外循环及血液透析等。

【不良反应】

1. 出血  是肝素的最常见的不良反应，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等。应仔细观察患者，控制剂量及监测 CT 或 APTT，使其维持在正常值的 1.5～2.5 倍，可减少出血的危险。肝素轻度过量，停药即可；如严重出血，可缓慢静脉注射鱼精蛋白（protamine）解救，后者是带有正电荷的强碱性蛋白质，可与肝素结合成稳定的复合物而使之失活。每 1.0～1.5mg 鱼精蛋白中和 100U 肝素，但每次使用剂量不可超过 50mg。

2. 血小板减少症  发生率可达 5%。一般是肝素引起的一过性血小板聚集作用所致，多发生在给药后 7～10 天，与免疫反应有关。可能因肝素促进血小板因子 4（platelet factor 4，PF4）释放并与之结合，形成肝素 -PF4 复合物，后者再与特异性抗体形成 PF4- 肝素 -IgG 复合物，引起病理反应所致。停药后约 4 天可恢复。

3. 其他  偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。长期应用可致骨质疏松和骨折。孕妇应用可致早产及死胎。

【禁忌证】  对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等禁用。

【药物相互作用】  肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林等非甾体抗炎药、右旋糖酐、双嘧达莫等合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化酶抑制药合用可引起高钾血症。