第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类

一、抗心律失常药的基本作用机制

目前治疗心律失常的主要策略是降低心肌组织的异常自律性、减少后除极、调节传导性或有效不应期以消除折返。达到上述目的的主要方式包括：①阻滞钠通道；②拮抗心脏的交感效应；③阻滞钾通道；④阻滞钙通道。抗心律失常药影响心脏的多种离子通道，故具有潜在致心律失常作用。当酸中毒、高钾血症、心肌缺血或心动过速时，即使治疗浓度的抗心律失常药也可诱发心律失常。

抗心律失常药物的基本作用机制如下：

（一）降低自律性

抗心律失常药物可通过降低动作电位 4 相斜率、提高动作电位的发生阈值、增加静息膜电位绝对值、延长动作电位时程等方式降低异常自律性（图 22-5）。

图 22-5  降低自律性的 4 种方式

注：A. 降低 4 相斜率；B. 提高阈电位；C. 增大最大舒张电位；D. 延长动作电位时程。

自律细胞 4 相去极斜率主要由 If 决定，细胞内 cAMP 水平升高可引起 If 增大，使自动去极速度加快。β 肾上腺素受体阻断药可降低细胞内 cAMP 水平而减小 I_f，从而降低动作电位 4 相斜率。钠通道阻滞药阻滞钠通道，可提高快反应细胞动作电位的发生阈值；钙通道阻滞药阻滞钙通道，可提高慢反应细胞动作电位的发生阈值。腺苷和乙酰胆碱分别通过 G 蛋白偶联的腺苷受体和乙酰胆碱受体，激活乙酰胆碱敏感性钾通道，促进钾离子外流，可增加静息膜电位绝对值。钾通道阻滞药阻滞钾电流，可延长动作电位时程。

（二）减少后除极

细胞内钙超载可致迟后除极，钙通道阻滞药通过抑制细胞内钙超载而减少迟后除极发生，钠通道阻滞药可抑制迟后除极的 0 相去极化；动作电位时程过度延长可引起早后除极，缩短动作电位时程的药物能减少早后除极发生。

（三）延长有效不应期

药物改变传导性或延长有效不应期可消除折返。钙通道阻滞药和 β 肾上腺素受体阻断药可减慢房室结传导，从而消除房室结折返所致的室上性心动过速；钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长快反应细胞的有效不应期，钙通道阻滞药如维拉帕米和钾通道阻滞药可延长慢反应细胞的有效不应期。

二、抗心律失常药的分类

根据药物的主要作用通道和电生理特点，Vaughan Williams（VW）分类法将众多抗快速型心律失常药物归纳成四大类：Ⅰ类钠通道阻滞药；Ⅱ类 β 肾上腺素受体阻断药；Ⅲ类延长动作电位时程药（钾通道阻滞药）；Ⅳ类钙通道阻滞药。作为经典的抗心律失常药物分类方法，VW 分类法自 1975 年问世以来一直沿用至今。近年来随着对心律失常发生机制理解的不断深入以及新的治疗靶点的发现，在经典分类方法基础上进行了拓展和补充，形成了新的 VW 分类法，但由于心律失常机制及药物的复杂性，新分类在临床的实际应用仍有待推广和完善。本小节仍重点介绍 VW 经典分类法。

（一）Vaughan Williams 经典分类法

1. Ⅰ类（钠通道阻滞药）  根据对钠通道阻滞强度和阻滞后通道的复活时间常数（τrecovery）将其分为 3 个亚类，即Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc。

Ⅰa 类：τrecovery 1～10 秒，适度阻滞钠通道，降低动作电位 0 期除极速率，不同程度地抑制心肌细胞钾及钙通道，延长复极过程，尤其显著延长有效不应期。代表药物是奎尼丁、普鲁卡因胺等。

Ⅰb 类：τrecovery＜1 秒，轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位 0 期除极速率，降低自律性，缩短或不影响动作电位时程。代表药是利多卡因、苯妥英钠等。

Ⅰc 类：τrecovery＞10 秒，明显阻滞钠通道，显著降低动作电位 0 期除极速率及幅度，明显减慢传导。代表药是普罗帕酮、氟卡尼等。

2. Ⅱ类（β 肾上腺素受体阻断药）  药物通过拮抗心肌细胞 β 受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和 L 型钙电流增加，减慢 4 相舒张期自动除极速率，降低自律性；还减慢动作电位 0 相除极速率，减慢传导速度。代表药是普萘洛尔等。

3. Ⅲ类（延长动作电位时程药）  阻滞多种钾通道，延长动作电位时程和有效不应期。代表药是胺碘酮，属典型的多靶点单组分药物，除阻滞钾通道外，还阻滞起搏细胞的钠、钙通道等。

4. Ⅳ类（钙通道阻滞药）  主要抑制 L 型钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结传导性，抑制细胞内钙超载。本类药物有维拉帕米和地尔硫䓬。

（二）新的 Vaughan Williams 分类法

新分类法涵盖了目前临床和研究领域涉及心脏电生理的药物靶点，在 VW 经典分类的基础上进行了修订，将抗心律失常药物分成 8 大类，32 个亚类。0 类：窦房结起搏电流（I_f）抑制药；Ⅰ类：电压门控钠离子通道阻滞药；Ⅱ类：交感神经抑制与激活药；Ⅲ类：钾离子通道开放药与阻滞药；Ⅳ类：钙离子处理调节药；Ⅴ类：机械力门控离子通道阻滞药；Ⅵ类：缝隙连接通道阻滞药；Ⅶ类：上游靶点调节药。

新分类对经典的四类药物进行了补充，增加了Ⅰd 类晚钠电流抑制药，纳入了洋地黄、阿托品、异丙肾上腺素和腺苷等临床常用的抗心律失常药物；拓展了异常心率（0 类）、机械牵张（Ⅴ类）、细胞间通信（Ⅵ类）和上游靶点相关药物（Ⅶ类）四个新类别。虽然新分类涵盖许多新型抗心律失常药，但这些药物有些目前仍处于临床研究阶段，有待在临床应用中进一步验证。