第一节 心律失常的电生理学基础

一、正常心脏电生理特性

正常的心脏冲动起自窦房结，顺序经过心房、房室结、房室束及浦肯野纤维，最后到达心室肌，引起心脏的节律性收缩。心脏活动依赖于心肌正常电活动，而心肌细胞动作电位（action potential，AP）的整体协调平衡是心脏电活动正常的基础。单个心肌细胞动作电位特性又取决于各种跨膜电流的平衡状态。不同部位的心肌细胞其动作电位不完全一样（图 22-1）。按动作电位特征，可将心肌细胞分为快反应细胞和慢反应细胞两大类。参与两类细胞动作电位的跨膜电流不同，导致其动作电位特征亦不同。

图 22-1  心脏不同部位细胞的动作电位特征与心电图关系

快反应细胞：快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希氏束 -浦肯野细胞（希 -浦细胞）。其动作电位 0 相除极由钠电流介导，除极速度快、振幅大。多种内向和外向电流参与快反应细胞的动作电位整个时程。浦肯野细胞动作电位时程中的参与电流见图22-2。

图 22-2  浦肯野细胞动作电位时程中的主要参与电流

慢反应细胞：慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞。其动作电位 0 相除极由 L 型钙电流介导，除极速度慢、振幅小。慢反应细胞无内向整流钾电流（IK1）控制膜电位，其静息电位不稳定，容易去极化，故自律性高。窦房结细胞动作电位时程中的参与电流见图 22-3。

图 22-3  窦房结细胞动作电位时程中的参与电流

注：前一动作电位复极过程中，内向Na⁺/Ca²⁺ 交换电流逐渐减小，延迟整流钾电流至舒张期也逐渐减小，电位变化引起起搏电流激活。当膜除极至 -50mV 时，T 型钙电流激活，至舒张末期时 L 型钙电流亦激活，进而引起新的动作电位。

多种内向和外向电流参与心肌细胞的动作电位时程，任一通道电流发生变化均可引起动作电位特征改变，进而影响心脏的电生理特性—自律性、传导性和兴奋性。现有抗心律失常药物影响的离子电流主要有 I_Na、I_Ca（L）、I_f、I_Kr、I_Ks、I_Kur。药物通过影响各种通道电流，改变心脏的自律性、传导性和兴奋性，从而发挥抗心律失常作用。

心脏的自律细胞主要有窦房结细胞、房室结细胞和希 -浦细胞，可自动发生节律性兴奋。自律性的产生源于自律细胞动作电位 4 相自动去极化，希 -浦细胞 4 相自动去极化主要由 I_f决定（见图 22-2），窦房结及房室结细胞 4 相自动去极化则由 I_K逐渐减小而 I_f、I_Ca（T）、I_Ca（L）逐渐增强所致（见图 22-3）。动作电位4 相去极速率、动作电位阈值、静息膜电位水平和动作电位时程的变化均可影响心肌自律性。兴奋可沿心肌细胞膜扩布并向周围心肌细胞传导。传导速度由动作电位 0 相去极化速率和幅度决定，因此 I_Na、I_Ca（L）分别对快反应细胞和慢反应细胞的传导性起决定作用，抑制 I_Na 可降低快反应细胞的传导速度，抑制 I_Ca（L）可降低慢反应细胞的传导速度。

二、心律失常的发生机制

冲动形成异常和 / 或冲动传导异常均可导致心律失常发生。心肌组织内形成折返、心肌细胞自律性增高和出现后除极是心律失常发生的主要机制。此外，遗传性长 Q-T 间期综合征也是临床常见的心律失常类型。

1. 折返（reentry）  是指一次冲动下传后，又沿另一环形通路折回，再次兴奋已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一，其形成过程见图 22-4。心肌传导功能障碍是诱发折返的重要原因。折返环路中通常存在单向传导阻滞区，冲动不能正常通过该区域从近端下传，却可使周围正常心肌顺序去极化，当冲动到达单向传导阻滞区远端时可缓慢逆向通过该区并到达其近端，此时相邻心肌已恢复其反应性并可在该冲动作用下再次兴奋，从而形成折返。发生于房室结或房室之间的折返表现为阵发性室上性心动过速；发生于心房内，则可表现为心房扑动或心房颤动；若心室中存在多个折返环路，则可诱发心室扑动或颤动。

若心脏存在房室连接旁路，在心房、房室结和心室间形成折返，则可引起预激综合征（preexcitation syndrome）。

图 22-4  折返形成机制

注：A. 正常传导过程；B. 传导减慢并发生单向传导阻滞；C. 传导阻滞区反向导通；D. 折返形成。

2. 自律性升高  交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到机械牵张均可使动作电位 4 相斜率增加，导致自律细胞自律性升高。而缺血、缺氧则可使非自律心肌细胞如心室肌细胞出现异常自律性，这种异常兴奋向周围组织扩布可引起心律失常。

3. 后除极  某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的去极化，称为后除极（afterdepolarization），后除极的扩布可诱发心律失常。后除极有两种类型：

（1）早后除极（early after-depolarization，EAD）是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生于复极 2 期或 3 期，动作电位时程过度延长时易于发生。延长动作电位时程的因素如药物、胞外低钾等都可能诱发早后除极。早后除极所致心律失常以尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes）常见。

（2）迟后除极（delayed after-depolarization，DAD）是细胞内钙超载时发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。细胞内钙超载时，激活钠 -钙交换电流（Na⁺-Ca²⁺exchanger），泵出 1 个 Ca²⁺，泵入 3 个 Na⁺，表现为内向电流，引起膜去极化，当达到钠通道激活电位时，引起新的动作电位。强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等均可诱发迟后除极。

长 Q-T 间期综合征（long Q-T syndrome，LQTS）是以突发晕厥、惊厥甚至猝死为特征的心脏病，出现尖端扭转型室性心动过速，易致猝死，体表心电图上表现为 Q-T 间期延长。LQTS 分为遗传性 LQTS（congenital LQTS）和获得性 LQTS（acquired LQTS）两类。遗传性 LQTS 是由基因缺陷引起的心肌复极异常疾病，迄今为止，已明确有 13 个基因的突变可致心肌细胞离子通道功能异常而引起 LQTS：KCNQ1（影 响 I_Ks）、KCNH2（影 响 I_Kr）、SCN5A（影 响 I_Na）、ANK2（影 响 钠、钾、钙 电 流）、KCNE1（影 响 I_Ks）、KCNE2（影 响 I_Kr）、KCNJ2（影 响 I_K1）、CACNA1C（影 响 I_Ca（L））、CAV3（影 响 I_Na）、SCN4β（影

响 I_Na）、AKAP9（影响 I_Ks）、SNTAI（影响 I_Na）和 KCNJ5（影响 I_K，ACh）。获得性 LQTS 主要由某些药物的副作用或体内电解质失衡引起。临床上使用延长 Q-T 间期的药物可能致获得性 LQTS，其原因与药物直接或间接过度抑制 hERG 通道相关。其他非心血管系统的药物也可引起获得性 LQTS，如治疗急性早幼粒细胞白血病的有效药物三氧化二砷（As2O3）可产生心血管系统毒性。As2O3 对 hERG通道具有明显抑制作用，还可影响 I_Ca（L）和 I_K1，从而使心肌复极减慢，Q-T 间期延长，引起严重心律失常。

心律失常发生的离子靶点假说：心肌细胞膜上存在多种离子通道，产生如 I_Na、I_Ca、I_Kr/hERG、I_Ks、I_Kur、I_K1、I_KM3 等电流，这些通道蛋白表达和功能的彼此平衡是心脏正常功能的基础。当某种通道的功能或蛋白表达异常时，通道间平衡被打破，将出现心律失常。如对 I_Na 抑制过强，易出现传导阻滞；I_Kur 主要存在于心房，与房颤等房性心律失常发生密切相关。I_Na、I_Ca、I_Kr/hERG、I_Ks、I_Kur、I_K1 等与心律失常发生、发展及消除关系密切，是抗心律失常药物作用的有效靶点。一种理想的抗心律失常药物应对上述靶点有调控作用，能使失衡的通道恢复平衡，并使过度延长或缩短的动作电位趋近正常。