六、谷氨酸

谷氨酸（glutamate，Glu）是 CNS 内主要的兴奋性递质，脑内 50% 以上的突触是以 Glu 为递质的兴奋性突触。Glu 也是哺乳动物脑内含量最高的氨基酸，是体内物质代谢的中间产物，也是合成 GABA的前体物质。目前尚无法区分作为中间代谢产物的 Glu 与作为神经递质的 Glu。一般认为谷氨酰胺酶水解谷氨酰胺生成的 Glu 是合成 Glu 递质的途径。作为递质的 Glu 可贮存在突触囊泡内，也存在于末梢的胞质中。

（一）中枢 Glu 能神经元分布

脑内广泛存在 Glu 能神经元，在大脑皮质、海马、纹状体、小脑和丘脑等脑区分布较多。大脑皮质的 Glu 能神经元可投射到纹状体、丘脑、黑质、红核、楔束核和脊髓，海马的 Glu 能神经元可投射到隔核、斜角带核、伏隔核、新纹状体等核团。

（二）中枢 Glu 受体

Glu 受体主要分为两类：离子型（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）和代谢型（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）。iGluRs 均为配体门控离子通道受体，根据其对不同激动药的选择性分为三类：对 N-甲基 -D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）敏感的受体称为 NMDA 受体，对 α-氨基 -3-羟基 -5-甲基 -4-异 唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate，AMPA）敏感的受体称为 AMPA 受体，对海人藻酸（kainic acid，KA）敏感的受体称为 KA 受体。NMDA 受体激动时，其偶联的阳离子通道开放，允许 Na⁺、K⁺ 或 Ca²⁺ 通过，高钙电导是 NMDA 受体的特点之一，也是 NMDA受体与兴奋性神经毒性、长时程突触加强（LTP）、记忆学习行为密切相关的原因。AMPA 受体及 KA受体激动时，主要允许 Na⁺ 和 K⁺ 通过，引起突触后膜去极化，诱发快速的 EPSP，参与兴奋性突触的传递。NMDA 受体和非 NMDA 受体在突触传递及兴奋神经毒性作用中具有协同作用。mGluRs 属于 G

蛋白偶联受体家族，目前已克隆出 8 种不同亚型的 mGluRs（mGluR₁～mGluR₈）。根据一级结构的相似性、偶联的信号转导途径及药理学特性的差异，将 8 种 mGluRs 亚型分成 3 组：第 1 组包括 mGluR1和 mGluR₅，通过 G 蛋白激活磷脂酶 C，促进磷脂酰肌醇水解成三磷酸肌醇（IP₃）和甘油二酯（DG），并促进细胞内 Ca²⁺ 释放，产生兴奋效应，与分布在同一神经元上的 NMDA 受体和非 NMDA 受体有协同作用；第 2 组包括 mGluR₂ 和 mGluR₃，受体激活后通过 G_i 蛋白偶联腺苷酸环化酶（AC），使胞内cAMP 下降而介导生物学效应；第 3 组包括 mGluR₄ 和 mGluR_6～8，这组受体也通过 G_i 蛋白与 AC 相偶联。

（三）中枢 Glu 的功能

Glu 与神经系统发育、神经元的可塑性和学习记忆密切相关。但 Glu 的过多释放又会导致神经元的兴奋性过度和死亡，即“兴奋性毒性（excitotoxicity）”。因此，作为神经递质的 Glu 与诸多中枢神经系统疾病（如缺血性脑卒中、低血糖脑损害、癫痫、脑外伤和神经退行性疾病等）的发生和发展密切相关。