五、γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）是脑内最重要的抑制性神经递质，在发育早期具有兴奋作用。在 GABA 能神经元内，谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱羧生成 GABA。当神经元兴奋时，GABA经突触前膜释放到突触间隙，然后被突触前膜或胶质细胞摄取清除。

（一）中枢 GABA 能神经元分布

脑内广泛存在 GABA 能神经元，多为中间神经元，主要分布在大脑皮质、海马和小脑。目前仅发现两条长轴突投射的 GABA 能通路：小脑 -前庭外侧核通路，从小脑浦肯野细胞投射到小脑深部核团及脑干的前庭核；另一通路是从纹状体投射到中脑黑质。黑质是脑内 GABA 浓度最高的脑区。

（二）中枢 GABA 受体

目前发现 GABAA、GABAB 和 GABAC 三个 GABA 受体亚型。脑内 GABA 受体主要是 GABAA 受体，GABAB 受体较少，GABAC 受体目前仅在视网膜上发现。GABAA 受体是化学门控离子通道受体，由 5 种不同的亚基组成（α、β、γ、δ 和 ρ），5 个亚基围绕组成中空的氯离子通道。β 亚基上有 GABA 的结合位点，其他亚基上也存在一些调节 GABA 受体氯离子通道的位点，包括苯二氮䓬类（BZ）、巴比妥类、印防己毒素等离子通道阻滞药、类固醇和兴奋剂的结合点。上述药物与相应的位点结合可引起GABAA 受体构象改变，影响受体与 GABA 的亲和力以及通道的氯电导性。其中以 BZ 调节点最引人注目。BZ 位点在 α 亚基上，BZ 位点的激动药如地西泮和氯硝西泮、反向激动药如 β-咔啉（β-carboline）和阻断药氟马西尼（flumazenil）等均可与 α 亚基结合，氟马西尼可拮抗 BZ 激动药和反向激动药的作用。BZ 激动药与 α 亚基结合后可增强受体与 GABA 的亲和力，增加氯通道的开放频率，增强 GABA能神经元的传递作用，产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥等作用。反向激动药与 BZ 结合位点结合则产生拮抗 GABA 的作用，可诱发焦虑、惊厥。巴比妥类及印防己毒素主要作用于氯通道，分别延长离子通道的开启或阻滞。GABA_A 受体是镇静催眠药和一些抗癫痫药的作用靶点。GABA_B 受体属 G 蛋白偶联受体家族；突触前的 GABA_B 主要通过阻滞钙通道，减少 Ca²⁺ 内流，抑制神经递质的释放；而突触后 GABA_B 受体则是促进钾通道开放，增加 K⁺ 外流，导致细胞膜超极化，产生 IPSP。因此，无论在突触前或突触后的 GABAB 受体均介导抑制性效应。

（三）中枢 GABA 的功能

GABA 通过激活不同 GABA 亚型受体而产生突触前或突触后抑制效应。BZ 和巴比妥类药物通过增强中枢 GABA 能系统传递功能，产生镇静、抗焦虑、抗惊厥等作用。GABA 在癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病的发病机制中也具有重要作用，还参与疼痛、神经内分泌和摄食行为的调节。