五、受体类型及信号转导

根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列5类。

（一）G蛋白偶联受体

G蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptor，GPCR）是一类由GTP结合调节蛋白（简称为G蛋白，Gprotein）组成的膜受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。GPCR是目前发现的种类最多的受体，是生物胺、激素、多肽、神经递质等内源性配体的受体，也是约40%已知药物的作用靶标，以及未来新药研发的重要靶标。

GPCR结构非常相似，为7次跨膜结构（图3-8），由单一肽链形成7个α螺旋（又称跨膜结构）往返穿透细胞膜，形成3个细胞外环和3个细胞内环。N端在细胞外，C端在细胞内，这两段肽链氨基酸组成在不同受体差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关。胞内部分有G蛋白结合区。G蛋白是由α、β、γ三种亚单位组成的三聚体，静息状态时与鸟苷二磷酸（GDP）结合。当受体激活时GDP-αβγ复合物在Mg²⁺参与下，结合的GDP与胞质中鸟苷三磷酸（GTP）交换，GTP-α与βγ分离并激活效应器蛋白，同时配体与受体分离。α亚单位本身具有GTP酶活性，促使GTP水解为GDP，再与βγ亚单位形成G蛋白三聚体，恢复原来的静息状态。除了7次跨膜结构的G蛋白偶联受体，目前也发现少数G蛋白偶联受体并非7次跨膜结构，例如，C型利尿钠肽（C-typenatriureticpeptide）受体的G蛋白偶联受体是2次跨膜结构（单次跨膜结构的二聚体）。

图3-8  受体结构及相关的信号通路

G蛋白在受体跨膜信号转导（transmembranesignaling）中发挥重要作用，可将第一信使（药物及内源性配体）的信号传递给细胞效应器蛋白（effector），再通过小分子第二信使（secondmessenger）将信号进一步传递给下游的信号转导蛋白（transducer）进行细胞内信号转导（intracellularsignaling），最终发挥效应。一个细胞可表达20种之多的G蛋白偶联受体，每一种受体对一种或几种G蛋白具有不同的特异性。一个受体可激活多个G蛋白，一个G蛋白可以转导多个信号给效应器，调节许多细胞的功能。

G蛋白的类型根据α亚基的基因序列和功能的相似性可分为4类，即G_s、G_i、G_q、G_12/13，每类又有若干成员。兴奋型G蛋白（stimulatoryGprotein，G_s）激活腺苷酸环化酶（adenylatecyclase，AC）使环磷酸腺苷（cAMP）增加；抑制型G蛋白（inhibitoryGprotein，G_i）抑制某些类型AC使cAMP减少，而G_i类中的G_t激活环磷酸鸟苷（cGMP）磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE），使cGMP降解，减少cGMP；磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）特异的磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）型G蛋白（PIPLCGprotein，G_q）激活PLCβ，使细胞膜肌醇磷脂降解，引起三磷酸肌醇（inositoltriphosphate，IP₃）和甘油二酯（diacylglycerol，DG）以及Ca²⁺增加；G_12/13可激活Rho鸟苷酸交换因子（guaninenucleotideexchangefactor，GEF）。除了G蛋白α亚基，βγ亚基二聚体也可作用于效应器蛋白如K₊通道、Ca²⁺通道、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI₃K）。

G蛋白的效应器蛋白包括酶类，如AC、PLC、PDE等，以及某些离子通道，如Ca²⁺、K⁺通道。第二信使由效应器蛋白的作用所产生，已确定的主要有cAMP、cGMP、IP₃、DG和Ca²⁺，可以激活下游的效应蛋白，如蛋白激酶（proteinkinase，PK）（PKA、PKC等）和离子通道等，发挥效应；也可进一步将信号转导至细胞核内，进而影响基因的转录和蛋白质的合成，发挥效应。

药物或内源性配体作用于受体，经多级转导过程，将信号逐级放大并传递至相应的细胞效应系统，最后产生效应，这一过程也称为级联反应。已知药物不但可直接作用于受体如受体激动药和拮抗药，也可直接作用于效应器蛋白或信号转导蛋白如PDE抑制药，发挥作用。

GPCR除了G蛋白信号通路，尚有β-arrestin信号通路，构成复杂的信号通路网络，精细调控细胞的多种生物学功能，为优化发展新药提供了理论基础。

（二）配体门控离子通道受体

离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道（ligand-gatedionchannel）及电压门控离子通道（voltage-gatedionchannel）。配体门控离子通道受体（ligand-gatedionchannelreceptor）属于膜受体（见图3-8），由配体结合部位及离子通道两部分构成，当配体与其结合后，受体变构使通道开放或关闭，改变细胞膜离子流动状态，从而传递信息。这一类受体包括N型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体等。由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4～5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。多种药物通过这类受体发挥作用。

（三）酶联膜受体

包括自身含酶结构的膜受体，以及自身无酶结构但可通过招募细胞内酶发挥作用的膜受体。

1.酪氨酸激酶受体胰岛素及一些生长因子等的膜受体本身具有蛋白酪氨酸激酶的结构区域。这一类受体由三部分组成（见图3-8）：细胞外侧为配体结合部位，由此接受外部的信息；与之相连的是一段跨膜结构；细胞内侧为酪氨酸激酶结构区域，能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增强此酶活性，又可使细胞内底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而激活信号转导，促进细胞存活、生长、增殖、分化等效应。信号通路有PLCγ-Ca²⁺-PKC、Ras-MAPK、PI3K-Akt-mTOR等。针对MAPK通路以及癌基因生长因子受体酪氨酸激酶的抗肿瘤药物已成为分子靶向治疗的重要药物。

2.丝氨酸 -苏氨酸激酶受体与酪氨酸激酶受体类似，所不同的是细胞内侧含丝氨酸 -苏氨酸激酶结构区域。某些蛋白如TGF-β等可通过激活这类受体，进而激活基因调控蛋白Smad经转录因子途径发挥作用。

3.自身无酶结构但可招募细胞内酶发挥作用的膜受体包括细胞因子受体Jak-STAT信号通路、Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）IRAK-NFκB信号通路、肿瘤坏死因子 -α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）受体NF-κB信号通路等。通过调控基因转录发挥作用，介导细胞因子、病原体成分等引起的免疫炎症、细胞死亡等。针对TNF-α的人源化单克隆抗体已成为重要的抗炎免疫药物。

（四）细胞内受体

甾体激素、甲状腺激素、维生素D及视黄酸受体是可溶性的DNA结合蛋白，其作用是调节某些特殊基因的转录。糖皮质激素受体存在于细胞质内，与相应的激素结合形成复合物后，以二聚体的形式进入细胞核中发挥作用。甲状腺素受体存在于细胞核内，配体结合后也以二聚体形式发挥作用。核受体本质上属于转录因子，必须与配体、靶基因DNA的激素应答元件和共调控因子（coregulator）结合后才能调节靶基因的转录和蛋白质合成，发挥效应。

（五）鸟苷酸环化酶受体

鸟苷酸环化酶（guanylatecyclase，GC）受体有膜受体和细胞内受体两类，膜受体自身具有GC结构域，3种利尿钠肽（natriureticpeptide）均可激活该类受体酶活性，使GTP转化为cGMP而产生生物效应；细胞内受体位于细胞质，为可溶性GC，可被NO气体小分子激活，产生cGMP发挥作用。cGMP是重要的第二信使，通过PKG和PDE信号途径发挥效应。cGMP的重要药理效应包括调控血小板激活和平滑肌舒张。