四、作用于受体的药物分类

根据药物与受体结合后所产生效应的不同，将作用于受体的药物分为激动药和拮抗药（阻断药）2类。

（一）激动药

激动药为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。依其内在活性大小又可分为完全激动药（fullagonist）和部分激动药（partialagonist）。前者具有较强亲和力和较强内在活性（α=1）；后者有较强亲和力，但内在活性不强（α＜1），与完全激动药合用还可拮抗完全激动药的部分效应，如吗啡为完全激动药，而喷他佐辛则为部分激动药。

（二）拮抗药（阻断药）

拮抗药（阻断药）指能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（α=0）的药物。它们本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动药或内源性配体的效应，如纳洛酮和普萘洛尔均属于拮抗药。少数拮抗药以拮抗作用为主，同时尚有较弱的内在活性（α＜1），故有部分激动受体作用，如具有内在拟交感活性的β受体拮抗药。

根据拮抗药与受体结合是否具有可逆性而将其分为竞争性拮抗药（competitiveantagonist）和非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）。竞争性拮抗药能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。

通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争结合部位，可使量 -效曲线平行右移，但最大效能不变。可用拮抗参数（pA₂）表示竞争性拮抗药的作用强度，其含义为：当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA₂。pA₂越大，拮抗作用越强。pA₂还可用于判断激动药的性质，如两种激动药被同一拮抗药拮抗，且二者pA₂相近，则说明此两种激动药是作用于同一受体。

非竞争性拮抗药与激动药并用时，可使亲和力与活性均降低，即不仅使激动药的量 -效曲线右移，而且也降低其最大效能（图3-6）。与受体结合非常牢固，产生不可逆结合的药物也能产生类似效应。

图3-6  竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药的作用比较

注：箭头显示拮抗药的作用。A.竞争性拮抗药使激动药的量 -效曲线平行右移；B.非竞争性拮抗药使激动药的量 -效曲线非平行右移。E，效应；［D］，激动药浓度。

占领学说强调受体必须与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与药物所占领的受体数量成正比，全部受体被占领时方可产生最大效应。但一些活性高的药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效应，在产生最大效应时，常有95%～99%受体未被占领，剩余的未结合的受体称为储备受体（sparereceptor），拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥其拮抗效应。

为什么化学结构类似的药物对于同一受体有的是激动药，有的是拮抗药，还有的是部分激动药？这可用二态模型学说解释（图3-7）。按此学说，受体蛋白有两种可以互变的构型状态：活动状态（active，R_a）与静息状态（inactive，R_i）。静息时（没有激动药存在时）平衡趋向R_i。平衡趋向的改变，主要取决于药物对R_a及R_i亲和力的大小。如激动药对R_a的亲和力大于对R_i的亲和力，可使平衡趋向R_a，并同时激动受体产生效应。一个完全激动药对R_a有充分的选择性，在有足够的药量时，可以使受体构型完全转为R_a。部分激动药对R_a的亲和力仅比对R_i的亲和力大50%左右，即便是有足够的药量，也只能产生较小的效应。拮抗药对R_a及R_i亲和力相等，并不改变两种受体状态的平衡，因此不产生效应。另有些药物对R_i亲和力大于R_a，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应，称为反向激动药（inverseagonist），如促觉醒药替洛利生（pitolisant）为组胺H₃受体反向激动药。

图3-7  受体的二态模型示意图

药物作用于受体还存在其他情况。单个受体可对应多条信号通路，某些药物与受体结合后，可阻断该受体的某条信号通路发挥拮抗药的作用，却可选择性激活该受体的其他条信号通路发挥激动药的作用，这种药物被称为偏向性激动药（biasedagonist），也称为混合性激动药 -拮抗药（mixedagonistantagonist）。已证明，某些β受体拮抗药和AT₁受体拮抗药具有偏向激动活性，在阻断有害作用的同时可保留有利作用，发挥更好的治疗作用。例如，β受体拮抗药卡维地洛（carvedilol）是β-arrestin偏向性激动药。