第三节 病毒性肝炎

·乙型病毒性肝炎最为常见。

·母婴垂直传播是乙型病毒性肝炎的重要传播途径。

·是我国孕产妇死亡的主要原因之一，尽早识别、合理产科处理是救治成功的关键。

·新生儿接受乙型肝炎免疫球蛋白注射和乙型肝炎疫苗接种能有效阻断传播。

病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的传染性疾病，致病病毒包括甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C vims，HCV）、丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）及戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）5种。除乙型肝炎病毒为DNA病毒外，其余均为RNA病毒。近年来，又发现庚型肝炎病毒和输血传播肝炎病毒，但这两种病毒的致病性尚未明确。妊娠合并病毒性肝炎的总体发病率为0.8%～17.8%，我国是乙型肝炎的高发国家，妊娠合并重型肝炎仍然是我国孕产妇死亡的主要原因之一。

【妊娠及分娩期肝脏的生理变化】

妊娠期、产褥期肝脏结构、功能均发生变化：①妊娠期基础代谢率高，营养物质消耗增多，肝内糖原储备降低，对低糖耐受降低；②妊娠期大量雌激素在肝内灭活，妨碍肝脏对脂肪的转运和胆汁的排泄，血脂升高；③胎儿代谢产物需经母体肝脏代谢解毒；④妊娠早期食欲降低，体内营养物质相对不足，如蛋白质相对缺乏，使肝脏抗病能力下降；⑤分娩时体力消耗、缺氧、酸性代谢产物增多及产后出血等因素，加重肝脏负担。上述因素并不增加肝脏对肝炎病毒的易感性，但由于妊娠期、产褥期的生理变化，可加重病情。妊娠期间的并发症也易引起肝损害，并易与病毒性肝炎混淆，增加诊治的复杂性和难度。

【对母儿的影响】

1.对母体的影响  妊娠早期可加重早孕反应，妊娠晚期可能因肝脏灭活醛固酮的能力下降，使子痫前期发病率增加。病情严重时影响凝血因子合成功能，导致凝血因子降低，容易发生产后出血；妊娠晚期合并肝炎易发展为重型肝炎，增加孕产妇死亡率。

2.对围产儿的影响  可增加流产、早产、死胎、和新生儿死亡的发生率。肝功能异常时，围产儿死亡率高达4.6%。妊娠期患病毒性肝炎，病毒可通过胎盘屏障垂直传播感染胎儿。围产期感染的婴儿，免疫功能尚未完全发育，有相当一部分将转为慢性病毒携带状态，以后容易发展为肝硬化或原发性肝癌。

【肝炎病毒的垂直传播】

1.甲型肝炎病毒  甲型肝炎病毒经消化道传播，一般不能通过胎盘屏障感染胎儿，母婴垂直传播的可能性极小。但分娩过程中接触母体血液、吸入羊水或受胎粪污染可致新生儿感染。

2.乙型肝炎病毒  可通过母婴垂直传播、产时及产后传播三种途径传播。母婴垂直传播近年来虽然有所降低，但仍是我国慢性乙型肝炎病毒感染的主要原因，新生儿或婴幼儿感染HBV后，超过80％将成为慢性HBV感染者。即使乙肝疫苗、乙肝高效价免疫球蛋白联合免疫方案可以显著降低乙肝的母婴传播，但仍有10%～15％的婴儿发生免疫失败。

3.丙型肝炎病毒  国外报道HCV在母婴间垂直传播的发生率为4%～7%。当母血清中检测到较高滴度的HCV-RNA时，才会发生母婴传播。妊娠晚期患丙型肝炎，母婴传播发生率增加，但许多发生宫内感染的新生儿在生后1年内会自然转阴。

4.丁型肝炎病毒  HDV为缺陷病毒，需依赖HBV的存在，其感染大多见于HBV感染者，传播途径与HBV相同，经体液、血行或注射途径传播。

5.戊型肝炎病毒  报道有母婴传播的病例，传播途径与HAV相似。

6.庚型肝炎病毒和输血传播（已型）肝炎病毒  已型肝炎病毒主要经血传播；庚型肝炎病毒可发生母婴传播。慢性乙型、丙型肝炎患者容易发生庚型肝炎病毒传播。

【诊断】

应详细询问病史，结合临床表现、实验室检查及影像学检查进行综合判断。

1.病史与临床表现  ①有与病毒性肝炎患者密切接触史，半年内曾接受输血、注射血液制品史。病毒性肝炎的潜伏期，一般甲型肝炎为2～7周，乙型肝炎为6～20个月，丙型肝炎为2～26周，丁型肝炎为4～20周，戊型肝炎为2～8周。②出现不能用其他原因解释的消化系统症状，如食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、肝区疼痛。继而出现乏力、畏寒、发热，部分患者有皮肤巩膜黄染、尿色深黄。可触及肝大，肝区有叩击痛。妊娠晚期受增大子宫影响，肝脏极少被触及，如能触及为异常。

2.实验室检查  包括病原学检查和肝脏功能检查。前者表现为相应肝炎病毒血清学抗原抗体检测出现阳性。后者主要包括：血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）等。其中ALT是反映肝细胞损伤程度最常用的敏感指标。1％的肝细胞发生坏死时，血清ALT水平可升高1倍。总胆红素升高在预后评估上较ALT及AST更有价值。胆红素持续上升而转氨酶下降，称为“胆酶分离”，提示重型肝炎的肝细胞坏死严重，预后不良。凝血酶原时间百分活度（prothrombin time activity percentage，PTA）的正常值为80%～100%，＜40％是诊断重型肝炎的重要标志之一。PTA是判断病情严重程度和预后的主要指标，较转氨酶和胆红素具有更重要的临床意义。各病原学检查如下：

（1）甲型肝炎病毒：检测血清HAV抗体及血清HAV-RNA。HAV-IgM阳性代表近期感染，HAV­IgG在急性期后期和恢复期出现，属保护性抗体。

（2）乙型肝炎病毒：检测血清中HBV标志物，各标志物的临床意义见表9-2。

表9-2  乙型肝炎血清学标志物及其意义

（3）丙型肝炎病毒：单项HCV抗体阳性多为既往感染，不作为抗病毒治疗的证据。

（4）丁型肝炎病毒：HDV是一种缺陷的嗜肝RNA病毒，需依赖HBV的存在而复制和表达，伴随HBV引起肝炎。需同时检测血清中HDV抗体和乙型肝炎血清学标志物。

（5）戊型肝炎病毒：由于HEV抗原检测困难，而抗体出现较晚，在疾病急性期有时难以诊断，即使抗体阴性也不能排除诊断，需反复检测。

3.影像学检查  主要是超声检查，必要时可行磁共振检查，可以观察肝脾大小，有无出现肝硬化、腹腔积液、肝脏脂肪变性等表现。

4.妊娠合并重型肝炎的诊断要点  出现以下情况时考虑重型肝炎：①消化道症状严重；②血清总胆红素值＞171µmol/l(10mg/dl)，或黄疸迅速加深，每日上升17.1µmol/l；③凝血功能障碍，全身出血倾向，PTA＜40%；④肝脏缩小，出现肝臭气味，肝功能明显异常；⑤肝性脑病；⑥肝肾综合征。当出现以下三点即可临床诊断为重型肝炎：①出现乏力、食欲缺乏、恶心呕吐等症状；②PTA＜40%；③血清总胆红素＞171µmol/l。

【鉴别诊断】

1.妊娠期肝内胆汁淤积症  以妊娠中晚期发生瘙痒及胆汁酸升高为特点。转氨酶可轻至中度升高，胆红素可正常或升高，血清病毒学检测阴性。临床症状及肝功能异常于分娩后数日或数周内迅速消失或恢复正常。

2.妊娠期急性脂肪肝  多发于妊娠晚期，疾病进展快，起病时常有上腹部疼痛、恶心、呕吐等消化道症状，进一步发展为急性肝功能衰竭，与妊娠合并重型肝炎较难鉴别。鉴别要点有：①AFLP肝炎标志物一般为阴性；②重型肝炎转氨酶水平更高；③AFLP患者尿胆红素阴性，而重型肝炎尿胆红素阳性；④AFLP终止妊娠后1周左右病情常趋于稳定并好转，重型肝炎恢复较慢，病程甚至可长达数月。

3.HELLP综合征  在妊娠期高血压疾病的基础上发生，以肝酶升高、血管内溶血、血小板减少为特征的综合征，终止妊娠后病情可迅速好转。

4.妊娠剧吐导致的肝损害  妊娠早期出现食欲减退、恶心呕吐，严重者可有肝功能轻度异常。经纠正水电解质及酸碱平衡紊乱后，病情好转，肝功能可恢复，无黄疸出现。血清学检测阴性有助于鉴别。

6.药物性肝损害  有服用对肝脏有损害的药物史。如氯丙嗪、异丙嗪、苯巴比妥类镇静药、甲巯咪唑、异烟肼、利福平等，停药后多可恢复。

【处理】

（一）孕前处理

感染HBV的生育期妇女应在妊娠前行肝功能、血清HBV DNA检测以及肝脏超声检查。患者最佳的受孕时机是肝功能正常、血清HBV DNA低水平、肝脏超声无特殊改变。若有抗病毒治疗指征，可采用干扰素或核苷类药物治疗，应用干扰素治疗的妇女，停药后6个月可考虑妊娠；口服核苷类药物需要长时间治疗，最好应用替诺福韦或替比夫定，可以延续至妊娠期使用。

（二）妊娠期处理

轻症急性肝炎，经积极治疗后好转者可继续妊娠。慢性活动性肝炎者妊娠后可加重，对母儿危害较大，治疗后效果不好应考虑终止妊娠。治疗主要采用护肝、对症、支持疗法。常用护肝药物有葡醛内酯、多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽注射液、门冬氨酸钾镁等。主要作用在于减轻免疫反应损伤，协助转化有害代谢产物，改善肝脏循环，有助于肝功能恢复。治疗期间严密监测肝功能、凝血功能等指标。

（三）分娩期处理

非重型肝炎可阴道分娩，分娩前数日肌注维生素K₁，每日20～40mg。准备好新鲜血液。防止滞产，宫口开全后可行胎头吸引术助产，以缩短第二产程。防止产道损伤和胎盘残留。胎肩娩出后立即使用缩宫素预防产后出血。

（四）产褥期处理

注意休息和护肝治疗。应用对肝损害较小的广谱抗生素预防或控制感染，是防止肝炎病情恶化的关键。

对HBsAg阳性母亲的新生儿，经过主动以及被动免疫后，不管孕妇HBeAg阳性还是阴性，其新生儿都可以母乳喂养，无需检测乳汁中有无HBV DNA。因病情严重不宜哺乳者应尽早回奶。回奶禁用雌激素等对肝脏有损害的药物，可选择口服生麦芽或乳房外敷芒硝。

（五）重型肝炎的处理

1.保肝治疗  主要目的是防止肝细胞坏死、促进肝细胞再生、消退黄疸。可采用高血糖素-胰岛素-葡萄糖联合应用，高血糖素l～2mg、胰岛素6～12U溶于10％葡萄糖液500ml内静脉滴注，每日1次，2～3周为一疗程，可以促进肝细胞再生。人血白蛋白可促进肝细胞再生，改善低蛋白血症，每次l0～20g，每周l～2次。新鲜血浆200～400ml，每周2～4次输入能促进肝细胞再生和补充凝血因子。门冬氨酸钾镁可促进肝细胞再生，降低胆红素，使黄疸消退，40ml／d加于10％葡萄糖溶液500ml缓慢滴注，高钾血症患者慎用。

2.防治肝性脑病  主要为去除诱因，减少肠道氨等毒性产物，控制血氨。蛋白质摄入量每日应＜0.5g/kg，增加碳水化合物。保持大便通畅，减少氨及毒素的吸收。口服新霉素或甲硝唑抑制肠内细菌繁殖，减少氨等有毒物质的形成和吸收。醋谷胺600mg溶于5％葡萄糖溶液或精氨酸15～20g每日一次静脉滴注，降低血氨、改善脑功能。六合氨基酸注射液250ml静滴，每日1～2次，补充支链氨基酸，调整血清氨基酸比值，使肝性脑病患者清醒。适当限制补液量，控制在每日1500ml以内。有脑水肿者，可适当使用甘露醇。

3.防治凝血功能障碍  可输注新鲜冰冻血浆与冷沉淀等改善凝血功能。

4.防治肾衰竭  严格限制入液量，一般每日入液量为500ml加前一日尿量。呋塞米60～80mg静脉注射，必要时2～4小时重复一次，2～3次无效后停用。多巴胺20～80mg，扩张肾血管，改善肾血流。监测血钾浓度，防止高血钾。避免应用对肾脏有损害的药物。急性肾衰竭大量使用利尿药后仍无尿并出现高钾血症、肺水肿时应考虑血液透析。

5.防止感染  重型肝炎患者易发生胆道、腹腔、肺部等部位的细菌感染。注意无菌操作、口腔护理、会阴擦洗等护理，预防感染，有计划逐步升级强有力的广谱抗生素，最初可选用二、三代头孢，使用广谱抗生素2周以上需经验性使用抗真菌药物。

6.产科处理  经积极控制，待病情稳定，24小时后尽快终止妊娠，分娩方式以剖宫产为宜，必要时行次全子宫切除术。

【肝炎病毒的母婴传播阻断】

（一）甲型肝炎

接触甲型肝炎后，孕妇应于7日内肌注丙种球蛋白2～3ml。新生儿出生时及出生后1周各注射1次丙种球蛋白可以预防感染。甲型肝炎急性期禁止哺乳。

（二）乙型肝炎

HBV母婴传播的阻断措施包括：①所有孕妇应筛查夫妇双方的HBsAg；②妊娠中晚期HBV DNA载量≥2×l0⁶IU/ml，在与孕妇充分沟通和知情同意后，可于妊娠24～28周开始给予替诺福韦或替比夫定进行抗病毒治疗，可减少HBV母婴传播；③分娩时应尽量避免产程延长、软产道裂伤和羊水吸入；④产后新生儿尽早联合应用乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）和乙肝疫苗可有效阻断母婴传播（表9-3）。

表9-3 新生儿HBV母婴阻断方案

随访检测结果有：①HBsAg阴性，抗-HBs阳性，且＞100mU/ml，说明预防成功，无需特别处理；②HBsAg阴性，抗-HBs阳性，但＜100mU/ml，表明预防成功，但对疫苗应答反应较弱，可在2～3岁加强接种1针，以延长保护年限超；③HBsAg和抗-HBs均阴性（或＜10mU/ml），说明没有感染HBV，但对疫苗无应答，需再次全程接种（3针方案），然后再复查；④HBsAg阳性，抗-HBs阴性，高度提示免疫预防失败；6个月后复查HBsAg仍阳性，可确定预防失败，已为慢性HBV感染。

（三）丙型肝炎

尚无特异的免疫方法。减少医源性感染是预防丙肝的重要环节。对易感人群可用丙种球蛋白进行被动免疫。对抗-HCV抗体阳性母亲的婴儿，在1岁前注射免疫球蛋白可对婴儿起保护作用。