苯妥英钠

苯妥英钠(phenytoin   sodium)又称大仑丁(dilantin)，属乙内酰脲类，是1938年开始使用的非镇静催眠性抗癫痫药。

【体内过程】苯妥英为一弱酸，难溶于水，其制剂用钠盐－苯妥英钠，呈强碱性(pH=10.4)，刺激性大。肌内注射可在局部产生沉淀，吸收缓慢不规则，因而不宜作肌内注射或皮下注射。口服吸收不规则，每日给药0.3~0.6g，单次口服3~12小时血药浓度达高峰。连续服药，须经6~10天才能达 到有效血药浓度(10 ~20µg/ml)，血浆蛋白结合率85%~90%，全身分布，Vd为0.6L/kg。主要由肝药酶代谢为羟基苯妥英，再与葡萄糖醛酸结合后经肾脏排出，只有不足5％以原形由尿排出。消除速度与血药浓度有关，一般地，当血药浓度低于l0µg/ml时，其按一级动力学消除，t1/2约为20小时；当血药浓度显著增高时，则按零级动力学方式消除，t1/2亦随之延长。高于此浓度时，则按零级动力学消除， 血浆t1/2可延至60小时，这可能与羟化反应已饱和有关。羟化代谢能力受遗传因素影响，个体差异大，且不同厂家制剂的生物利用度差别也很大，要注意剂量个体化，这与治疗效果密切相关，苯妥英钠 的血药浓度＞l0µg/ml时可控制癫痫发作，＞20µg/ml时则开始出现毒性反应，因此，最好在血药浓度监控下给药。

【药理作用及机制】治疗量苯妥英钠对中枢神经系统无镇静催眠作用，可对抗实验动物的电休克惊厥，但不能对抗戊四氮所引起的阵发性惊厥。苯妥英钠的作用较复杂，研究表明本品不能抑制癫 痛病灶异常放电，但可阻止它向正常脑组织扩散。这可能与其抑制突触传递的强直后增强(posttetanic     potentiation， PTP)有关。PTP是指反复高频电刺激（强直刺激）突触前神经纤维，引起突触传递的易化，使突触后纤维反应较未经强直刺激前增强的现象。在癫痫病灶异常放电的扩散过程中PTP也起易化作用，治疗浓度的苯妥英钠选择性地抑制PTP形成，使异常放电的扩散受到阻抑。苯妥    英钠具有膜稳定作用，可降低细胞膜对Na十和Ca2+的通透性，抑制Na十和Ca2＋内流，降低细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生，抑制异常放电向病灶周围的正常脑组织扩布。这种作用除与其抗癫痫作用 有关外，也是其治疗三叉神经痛等中枢疼痛综合征和抗心律失常的药理作用基础。苯妥英钠产生膜稳定作用的机制有以下3方面：

1. 阻滞电压依赖性钠通道  对钠通道具有选择性阻滞作用，延长通道失活时间，增加动作电位阙值，使钠依赖性动作电位不能形成。这也是本品具有抗惊厥作用的主要机制。

2. 阻滞电压依赖性钙通道      治疗浓度的苯妥英钠能选择性阻滞L型和N型钙通道，但对哺乳动

物丘脑神经元的T(transient)型Ca2＋通道无阻滞作用，这可能是其治疗失神性发作无效的原因。

3. 对钙调素激酶系统的影响  Ca2＋的第二信使作用是通过Ca2+－受体蛋白－钙调素(calmodulin)及其偶联的激酶系统介导的。本品通过抑制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能；通过抑制突触前膜 的磷酸化过程，使Ca2+依赖性释放过程减弱，减少谷氨酸等兴奋性神经递质的释放；抑制突触后膜的   磷酸化，可减弱递质与受体结合后引起的去极化反应，加上对钙通道的阻滞作用，共同产生稳定细胞 膜作用。

【临床作用】

1. 治疗大发作和局限性发作的首选药物，静脉注射用于癫痫持续状态，对精神运动性发作亦有效，但对小发作（失神发作）无效，甚至会使病情恶化。

2. 治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等中枢疼痛综合征。此类神经痛放电活动与癫痫类似，可引起剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻，减少发作，可能与其稳定神经细胞膜有关。

3. 抗心律失常  见第二十二章。

【不良反应及注意事项】

1. 局部刺激  苯妥英钠碱性较强，局部刺激性较大，口服可引起厌食、恶心、呕吐和腹痛等症状，   故宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。

2. 牙龈增生 长期应用出现牙龈增生，多见于儿童和青少年，发生率约20%，这与药物自唾液排 出刺激胶原组织增生有关。服药期间应注意口腔卫生，防止牙龈炎，经常按摩牙龈也可以减轻增生。   一般停药3 ~6个月后可自行消退。

3. 神经系统反应      药量过大引起中毒，出现小脑－前庭系统功能失调症状，表现为眼球震颤、复视、眩晕、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱或昏迷等。

4. 血液系统反应  由于本品抑制叶酸的吸收并加速其代谢，以及抑制二氢叶酸还原酶活性，长期用药导致叶酸缺乏，可致巨幼细胞贫血，宜用甲酰四氢叶酸防治。

5. 骨骼系统反应  通过诱导肝药酶而加速维生素D的代谢，长期应用可致低钙血症。儿童易发生佝偻病样改变，少数成年患者可出现骨软化症及骨关节病。必要时应用维生素D预防。

6. 过敏反应     可发生皮疹、血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和肝坏死。长期用药应定期检查血常规和肝功能。

7. 其他反应  偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。偶见致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。

【药物相互作用】保泰松、苯二氮䓬类、磺胺类、水杨酸类及口服抗凝药等可与本品竞争血浆蛋白的结合部位，使本品游离型血药浓度增加。异烟肼、氯霉素等通过抑制肝药酶可提高本品的血药浓度；而苯巴比妥和卡马西平等通过肝药酶诱导作用加速本品的代谢而降低其血药浓度和药效。