他汀类药物

他汀类药物是降低LDL-C的主要药物，国际及《中国血脂管理指南（2023年）》强调，他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，中等强度的他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略。临床应用的他汀类药物有洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）、匹伐他汀（pitavastatin）等。

【体内过程】本类药物口服肠道吸收率差异较大，几乎所有药物的首过效应均较明显。普伐他汀的生物利用度最高（F＞60%），其余他汀类F较低；相反普伐他汀的血浆蛋白结合率较低（约50%），其余均在88%～99.5%之间。大部分他汀类经肝CYP代谢，但代谢不同药物的CYP亚型不同。洛伐他汀和辛伐他汀为前体药，必须经肝代谢为活性代谢产物才能产生作用。大部分他汀类药物（洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀）属于脂溶性，普伐他汀和瑞舒伐他汀则属于水溶性，而阿托伐他汀属于脂水双溶性他汀。常用他汀类药物的主要药动学特点见表6-4。

表6-4  不同他汀类药物的药动学特点

注：+升高，-降低。

【药理作用与机制】

（1）调脂作用及机制：治疗剂量的他汀类药物能明显降低LDL-C、TC和ApoB水平，其中以降LDL-C作用最强。还可轻度降低VLDL、IDL及轻度升高HDL-C，但降TG作用很弱。不同他汀类药物在不同剂量的作用强度见表6-5。

表6-5  不同他汀类药物及不同剂量药物的作用强度

注：a每日剂量可降低LDL-C≥50%；b每日剂量可降低LDL-C30%～50%；c每日剂量可降低LDL-C≤30%。

降脂机制：羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是肝细胞内合成胆固醇的限速酶，他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使肝细胞内胆固醇合成减少。①上调肝细胞表面LDL受体（LDL-R）表达，促进血中LDL向肝内转移，降低血中LDL-C和TC水平。②致ApoB100形成减少，进而VLDL合成及随后LDL产生减少。③LDL向肝内转移，促使血液中IDL向LDL转化，有利于IDL清除；随着IDL清除及其含量减少，进一步促使VLDL向IDL转化，促进VLDL的清除。

（2）非调脂作用：①改善血管内皮功能，提高其对扩血管物质的反应性；②抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能；③抑制LDL的氧化修饰；④抑制泡沫细胞形成；⑤减轻AS过程的炎症反应；⑥抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖和迁移，促进VSMC凋亡；⑦稳定斑块和抗血栓形成。非调脂机制可能与他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶致甲羟戊酸（MVA）减少有关。

【临床应用与评价】主要用于杂合子家族性及非家族性Ⅱa、Ⅱb型及Ⅲ型高脂蛋白血症；亦可用于继发于2型糖尿病及肾病综合征的高胆固醇血症。还可用于ASCVD一级和二级预防，如急性冠脉综合征、心肌梗死、稳定型或不稳定型心绞痛、冠状动脉或其他血管重建术、缺血性卒中、TIA和周围血管病变或经检查证实冠状动脉和颈动脉等大中动脉存在50%以上狭窄的患者。此外，LDL-C＞4.9mmol/L的健康人，患有高血压合并LDL-C＞3.4mmol/L，高血压合并肥胖、吸烟及HDL-C＜1.0mmol/L，LDL-C＞1.8mmol/L或TC＞3.1mmol/L及年龄＞40岁的糖尿病患者。颈动脉斑块且有他汀类服用指征者，也可服用他汀类药物。但需强调的是，不同患者对不同种类、不同强度的他汀类药物治疗的敏感性不同，需要根据血脂降低的幅度、不良反应状况、患者的肝肾功能及其血糖血脂水平，选择合适的他汀类药物进行调脂治疗。

【不良反应与防治】多数患者对他汀类耐受性良好，但在接受大剂量他汀类治疗的少数患者，可能出现以下情况。①肝功能异常：发生率0.5%～3.0%，呈剂量依赖性及无症状性转氨酶升高。建议治疗开始后4～8周查肝功能，无异常者可调整为6～12个月复查1次。②肌肉不良反应：肌痛、肌炎和横纹肌溶解，多见于合并多种疾病和/或联用多种药物的患者。对于出现相应症状者应检测肌酸激酶（CK）。③新发糖尿病：发生率9%～12%。因他汀类对心血管疾病的总体益处远大于新增糖尿病风险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类治疗适应证者都应坚持服用此类药物，尤其是合并ASCVD患者。④认知功能异常：多为一过性，且发生概率较低。⑤其他：头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。妊娠、哺乳期妇女、有胆汁淤积和活动性肝病者禁用。

【用法与注意事项】不同强度他汀类药物的用药剂量（日剂量）见表6-5。ASCVD一级预防起始剂量推荐低、中等强度他汀类；ASCVD二级预防推荐中强度他汀类。HMG-CoA还原酶的活性及胆固醇的合成具有昼夜节律性，正午时最低，午夜（凌晨0：00—3：00）时最高。此外，食物会影响一些他汀类药物的吸收，有的药物虽不受食物影响，但存在明显肝肠循环（匹伐他汀）。因此，不同药物用药时间存在较大差异（表26-6）。一般来讲，t_1/2较短的他汀类适宜睡前服用，而t_1/2较长的他汀类（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）可在1天内的任何时间一次服用，但最好在晚餐后服用。另需注意的是，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀经肝CYP3A4代谢，氟伐他汀经CYP2C9代谢，普伐他汀不受肝药酶影响，瑞舒伐他汀和匹伐他汀受CYP2C9影响很小。因此，在选择他汀类药物与其他相应亚型的肝药酶抑制药联用时，应注意药物相互作用。某些食物如西柚或葡萄柚汁可明显抑制CYP3A4，亦需注意药物与食物间的相互作用。此外，水溶性他汀类药物肝外组织不良反应发生率低，75岁以上老年患者在调脂治疗达标的基础上，可首选亲水性他汀类药物（普伐他汀、瑞舒伐他汀）以减少对肝脏和肌肉的影响。

表6-6  不同他汀类药物的用药方法

注：空腹状态多为进食前1h及饭后2h。