二、胰岛素

胰岛素是胰岛β细胞合成分泌的一种多肽类激素，由51个氨基酸组成，其分子结构是由A、B两条多肽链通过二硫键连接而成。胰岛素在1921年首次从胰腺组织制备，并于1922年成功用于治疗第一例糖尿病患者，开创了糖尿病治疗的先河。目前应用的胰岛素依据来源及化学机构可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物；依据起效快慢、活性达峰时间及作用持续长短（表5-1），胰岛素及胰岛素类似物分为以下5类：

表5-1  常用胰岛素制剂的作用特点

1.速效胰岛素类似物  如门冬胰岛素和赖脯胰岛素等。该类胰岛素类似物起效快，持续时间短，一般皮下注射门冬胰岛素10～15min起效，高峰时间1～2h，药效维持时间4～6h。赖脯胰岛素10～15min起效，1～1.5h达高峰，持续4～5h。临床使用时需注意，药物注射后10min内需进餐，以免出现低血糖。

2.短效胰岛素  即普通胰岛素（regular insulin，RI）。该类胰岛素皮下吸收较快，起效时间和持续时间均较短，皮下注射15～60min起效，高峰浓度在2～4h，持续时间5～8h。此类胰岛素可用于静脉注射，应注意配伍禁忌。

3.中效胰岛素  有中性低精蛋白胰岛素（neutral protamine hagedorn insulin，NPH）等，皮下注射后吸收的速度缓慢，维持时间较长，皮下注射2.5～3.0h起效，高峰浓度在5～7h，持续时间13～16h。

4.长效胰岛素及胰岛素类似物  包括精蛋白锌胰岛素（protamine zinc insulin，PZI）和长效胰岛素类似物甘精胰岛素（insulin glargine）等。前者起效时间3～4h，高峰时间8～10h，持续时间长达20h；甘精胰岛素是临床常用的长效胰岛素类似物，无显著峰值，模拟正常人生理性基础胰岛素分泌，可维持长达30h，起效时间为2～3h。

5.预混胰岛素及预混胰岛素类似物  将短效胰岛素RI与低精蛋白胰岛素NPH按照一定比例混合，如临床将30%短效胰岛素与70%低精蛋白胰岛素混合制备预混30R；或将等量短效胰岛素与低精蛋白胰岛素混合应用制备预混50R。此类胰岛素多为短效或超短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例预混而成，因此具有快速降糖且作用时间长的特点，临床应用较为广泛，注意使用前应混匀。

【体内过程】胰岛素多采用皮下注射方式给药，短效和速效制剂可静脉注射给药。吸收快、代谢快，V_d/F为0.6L/kg，t_1/2为9min，作用可维持数小时。血浆蛋白结合率为1%～10%。主要在肝脏代谢，少部分经肾脏降解，组织中的胰岛素经胰岛素酶和谷胱甘肽胰岛素脱氨酶灭活。

【药理作用与机制】胰岛素具有调节机体代谢和细胞生长增殖的生物学效应。

1.对机体代谢的影响

（1）糖代谢：胰岛素促进葡萄糖在细胞膜的主动转运，通过增加糖酵解中关键酶的活性加速葡萄糖的氧化和酵解；激活磷酸二酯酶，降低细胞内cAMP水平，从而活化糖原合成酶，增加糖原合成，抑制糖原分解和糖异生。胰岛素是体内唯一降低血糖水平的激素。

（2）脂肪代谢：胰岛素能促进脂肪合成，通过提供脂肪酸和α-磷酸甘油合成甘油三酯的原料，将葡萄糖的能量贮存于脂肪细胞；降低脂肪酶活性，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，并增加脂肪酸的转运，使其利用增加。

（3）蛋白质代谢：胰岛素促进蛋白质合成的各环节，且抑制蛋白质的分解，抑制氨基酸转变为葡萄糖。

2.促生长作用

胰岛素通过直接作用和间接作用而发挥促细胞生长效应。胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用。胰岛素受体为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜糖蛋白，由2个α亚单位和2个β亚单位组成，当胰岛素与其受体α亚基结合后，同时激活β亚基的酪氨酸蛋白激酶，引起β亚基的自身磷酸化和胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，启动磷酸化连锁反应，如激活磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）等信号途径，引起生物学效应。

【临床应用与评价】

对于1型糖尿病患者，胰岛素替代治疗起病即需应用，且需终身应用。患者应在医学营养治疗和运动疗法的基础上，给予胰岛素治疗。理想的胰岛素治疗应最大限度地模拟内源性胰岛素分泌模式，从小剂量开始逐渐调整至合适剂量，从而有效地控制血糖。

2型糖尿病出现以下情况时，应及时给予胰岛素治疗：①新诊断2型糖尿病有明显高血糖、酮症酸中毒等患者；②新诊断糖尿病分型不明确者；③2型糖尿病经生活方式干预和口服降糖药规范治疗后血糖控制仍未达标者；④2型糖尿病患者出现急性应激情况；⑤2型糖尿病患者出现原因不明的体重减轻者。

【不良反应与防治】

1.低血糖反应  为最常见和严重的不良反应，由胰岛素过量或进食量少所致，轻者出现饥饿感、头晕、出汗和心悸等症状，重者出现烦躁、惊厥甚至昏迷。为防止低血糖症的严重后果，应随时携带含糖食物，严重者可静脉注射50%葡萄糖或高渗葡萄糖注射液。

2.过敏反应  胰岛素过敏反应多为局部反应，轻微而短暂，表现为荨麻疹、血管神经性水肿、紫癜，偶可引起休克。

3.胰岛素抗药性  糖尿病患者在无酮症酸中毒及拮抗胰岛素因素情况下，每日应用胰岛素剂量超过200U，可换用人胰岛素或胰岛素类似物制剂，必要时可联用糖皮质激素或口服降糖药治疗。

【药物相互作用】

1.糖皮质激素、肾上腺素及β肾上腺素受体激动药、胰高血糖素、甲状腺素、噻嗪类利尿药、呋塞米、二氮嗪、苯妥英钠等可升高血糖，合用时应调整药物或胰岛素的剂量。

2.口服降糖药物与胰岛素联合使用时能够改变葡萄糖的代谢，可能增加严重低血糖的发生风险，联合使用时需密切检测患者血糖，注意调整胰岛素剂量。

3.钙通道阻滞药、可乐定、二氮嗪、肝素、吗啡、尼古丁等可改变糖代谢，使血糖升高。因此胰岛素与上述药物合用时应加大剂量。

4.抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类药及抗肿瘤药甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争和血浆蛋白结合，使血液中游离胰岛素水平增高，可能增加低血糖的发生风险。

5.β肾上腺素受体拮抗药加重胰岛素的低血糖症。

6.乙醇减少肝葡萄糖输出，过量可引起胰岛素治疗的糖尿病患者出现严重低血糖，甚至死亡。

【用法与注意事项】

短效胰岛素一般为餐前30min皮下注射，用药30min内须进食含碳水化合物的食物，每日3～4次。速效胰岛素持续作用时间短，一般于餐前15min至进餐开始时皮下注射。中效胰岛素可每日早餐前或睡前30min皮下注射1次，或每日早晚2次给药，一般从小剂量开始，用量视病情而定。长效胰岛素的用法一般为早餐前30min或睡前皮下注射一次，剂量根据病情而定。预混胰岛素使用前应缓慢摇动使其混匀，切勿猛烈振荡。甘精胰岛素起效较中效胰岛素慢，每日睡前皮下注射1次。