西罗莫司

西罗莫司（sirolimus），又称雷帕霉素（rapamycin，Rapa），是从吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）中分离的大环内酯类抗真菌抗生素，具有免疫抑制作用，其活性比环孢素强数十倍，是一种疗效好、毒性低的口服免疫抑制剂。

【体内过程】 口服吸收迅速，达峰时间为 1～2 小时，t_1/2为 60～70 小时，生物利用度约 15%，高脂饮食可减少吸收，血浆蛋白结合率为 40%，经 CYP3A4 代谢，P 糖蛋白转运，主要经粪便排泄。

【药理作用】 作用于淋巴细胞，与 FK506 结合蛋白 12（FKBP12）结合形成活性复合物，抑制mTOR/P70S6 通路的活性。mTOR（the mammalian target of rapamycin）是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，调节细胞生长繁殖和蛋白质合成。P70S6 也是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，能催化 40S 核糖体蛋白 S6 高度磷酸化，促进蛋白质合成。T 细胞中含有丰富的 FKBP，西罗莫司与 FKBP 的复合物直接与 FKBP12-rapamycin 结合区的 mTOR 结合，抑制 P70S6 激酶活性，阻滞细胞周期从 G1 期向 S 期过渡，从而抑制 T 细胞和 B 细胞的活化。此外，西罗莫司还抑制 IL-2 和 IL-4 诱导的成纤维细胞、内皮细胞和肝细胞等的增殖，抑制 IL-2 和 IFN-γ 的生成及膜抗原的表达，阻断 IL-2 与 IL-2 受体结合后的细胞信号转导途径。

【临床应用】 单独使用或与糖皮质激素、环孢素、他克莫司等免疫抑制药联用，用于预防器官移植所引起的急性、慢性排斥反应。

【不良反应】 可引起厌食、呕吐和腹泻，严重者可出现消化性溃疡、间质性肺炎和脉管炎；可引起剂量依赖性的血清胆固醇和甘油三酯水平升高；也可见肝肾功能损害、贫血、白细胞减少及血小板减少。