环孢素

环孢素（ciclosporin），又称环孢菌素 A（cyclosporin A，CsA），是由土壤真菌代谢产物中提取得到的含 11 个氨基酸的环肽，1972 年发现其具有免疫抑制作用，1980 年实现化学全合成。

【体内过程】  环孢素可口服或静脉注射给药。口服吸收慢，生物利用度 20%～50%，血药浓度达峰时间约为 3.5 小时。在血液中约 50% 被红细胞摄取，30% 与血红蛋白结合，4%～9% 结合于淋巴细胞，血浆中游离药物仅 5%。成人的 t1/2 为 10～27 小时，而儿童仅为 7～19 小时。主要在肝脏代谢，自胆汁排出。环孢素的有效血药浓度和中毒浓度接近，因此需要进行血药浓度监测。

【药理作用】  环孢素主要通过抑制 T 细胞活化，进而抑制 T 细胞介导的细胞免疫反应。环孢素与亲环蛋白（cyclophilin，CyP）结合形成复合物，再与钙调磷酸酶（calcineurin，CaN）结合抑制其活性，阻断活化的 T 细胞核因子（NFATc）入核，从而抑制 IL-2 等基因的转录，进而选择性抑制 T 细胞活化和效应 T 细胞介导的细胞免疫反应。同时环孢素可部分抑制 T 细胞依赖的 B 细胞反应，可间接通过抑制 IFN-γ 的生成而影响 NK 细胞的杀伤活力。此外，环孢素还可增加 T 细胞内转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）的表达，TGF-β 对 IL-2 诱导的 T 细胞增殖有强大的抑制作用，也能抑制抗原特异性细胞毒性 T 细胞的产生。

【临床应用】 环孢素主要用于器官移植排斥反应和自身免疫性疾病。已广泛用于肾、肝、胰、心脏、肺、皮肤、角膜及骨髓移植，防止排斥反应。环孢素可治疗自身免疫性疾病，适用于其他治疗药物无效的难治性自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、皮肌炎等。

【不良反应】 发生率较高，其严重程度、持续时间均与用药剂量、用药时间、血药浓度相关，多为可逆性。最常见及严重的不良反应为肾毒性，目前认为与神经钙蛋白的抑制无关，发生率为 70%，可致血清肌酐和尿素氮水平呈剂量依赖性升高，因而限制了部分患者的使用。其次为肝毒性，多见于用药早期，表现为一过性肝损害。神经系统毒性表现为震颤、惊厥、癫痫发作、精神错乱等，严重时可发生昏迷，减量或停用后可缓解。继发感染也较为常见，多为病毒感染。继发肿瘤发生率约为一般人群的 30 倍，以淋巴瘤和皮肤瘤多见。此外还有食欲减退、嗜睡、多毛症、震颤、感觉异常、牙龈增生、胃肠道反应、过敏反应等。