（四）CAR-T 主要不良反应

CAR-T 细胞治疗最常见的两种不良反应是细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和 CAR-T 细胞相关的脑病综合征（CRES）。CRS 最常见，其特征为高热、低血压、缺氧和 / 或多器官毒性；严重的 CRS 极少数会演变成暴发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），其特征在于严重的免疫激活、淋巴细胞浸润组织和免疫介导的多器官衰竭。CRES 是另一常见的不良反应，可与 CRS同时或之后发生，通常以中毒性脑病状态为特征，伴有混乱和谵妄症状，偶尔也有癫痫发作和脑水肿。对严重病例采用积极支持治疗，抗 IL-6 单克隆抗体治疗和 / 或皮质类固醇的严密监测，准确分级和及时管理毒性，可降低 CAR-T 细胞治疗相关的发病率和死亡率。此外，还需关注 CAR-T 细胞治疗可能存在的其他问题，包括靶向非肿瘤组织、过敏性反应等。

1. 细胞因子释放综合征  CRS 是免疫激活导致炎症细胞因子升高的标志，根据严重程度可分为四个等级。CRS 通常表现出全身症状，如发热、不适、厌食和肌痛，但可影响身体的任何器官系统，包括心血管、呼吸系统、皮肤、胃肠、肝、肾、血液和神经系统。发热通常是 CRS 的首发症状。发热的发病时间可以变化很大，范围从 CAR-T 细胞输注后的几小时到 1 周以上，常伴随头痛、肌痛、关节痛和厌食症等。心血管毒性包括心动过速，随着 CRS 加重，可出现低血压、心律失常和心室射血分数降低。CRS 可导致肺水肿、缺氧、呼吸困难和肺炎，这可能严重到需要机械通气。急性肾损伤是多因素引起但是可逆的，肾灌注减少通常是肾损伤的最重要原因；肾灌注减少可由细胞因子介导的血管舒张、心输出量减少或脱水引起。在 CRS 期间可发生血清转氨酶和胆红素的升高但是可逆的，在 CRS 缓解后返回基线值。胃肠道不良反应还有腹泻、结肠炎、恶心和腹痛。血液学改变主要是血细胞减少，包括血小板减少、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少等。由于中性粒细胞减少和淋巴细胞减少，导致患者免疫力下降，易于发生机会性感染。此外，部分患者血中的肌酸激酶升高，提示肌肉损伤。

2.神经毒性  CRES 包括头痛、精神错乱、幻觉、语言障碍、共济失调、面神经麻痹、震颤、辨距不良和癫痫发作等。CRES 可能发生在不同于 CRS 或不存在 CRS 毒性的时间，提示两者之间可存在不同的机制。迄今为止，在大多数病例中神经毒性是可逆的。CRES 的发病机制仍有待确定。可能原因包括：细胞因子被动扩散到大脑中，如血清 IL-6和 IL-15高水平与患者神经毒性严重程度存在相关性；T 细胞向中枢神经系统的转运。

抗肿瘤药物疗效和不良反应受到肿瘤、机体及药物本身等多方面因素的影响，临床个体化合理用药非常关键。联合用药已成为肿瘤药物治疗的基本原则之一，联合用药的方式包括传统化疗药物、分子靶向药物、免疫治疗药物等不同联合治疗方案，也包括其他治疗方式如放射治疗，手术治疗等，其目的为进一步增加疗效，克服或延缓耐药性产生和减少不良反应。