德曲妥珠单抗

德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）由重组人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制药喜树碱类衍生物（deruxtecan，DXd）组成。通过链间半胱氨酸偶联技术，每个抗体与 8 个 DXd 分子以共价键的形式进行偶联，从而得到药物抗体比为 8 且分布均一的 ADC。DXd 由 SN-38 结构改造而来，通过抑制拓扑异构酶Ⅰ阻断 DNA 复制，进而造成细胞死亡。体外研究显示，DXd 抗肿瘤活性是 SN-38 的 10 倍，是传统化疗药物的 100～1 000 倍。T-DXd单抗部分为曲妥珠单抗，保留了相似的受体亲和力和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，与肿瘤细胞膜外表达的 HER2 抗原选择性结合，通过内吞进入胞内，连接子被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体选择性剪切，将 DXd 释放到细胞质中，通过抑制拓扑异构酶Ⅰ，导致 DNA 复制受阻，从而发挥细胞毒作用。同时，T-DXd 释放的 DXd 载药具有良好的细胞膜渗透性，可以发挥强效的旁观者效应，即在异质性肿瘤中，除直接杀伤靶抗原阳性细胞外，还可杀伤邻近抗原阴性或低表达的肿瘤细胞。同样剂量的T-DXd 在 HER2 过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。临床用于既往接受过抗 HER2 治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者等。