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（一）免疫治疗药物的药理作用
肿瘤的发生发展过程不但取决于肿瘤细胞自身基因组发生的变异，也与其所处的微环境密切相关。其中，免疫细胞是肿瘤微环境的核心成分之一，肿瘤细胞与免疫细胞之间的斗争伴随着肿瘤演化发展的全过程。机体的免疫稳态依赖于 T 细胞共刺激和共抑制信号的平衡，而癌细胞常常利用这些信号来逃避免疫攻击。因此免疫治疗的重点环节在于重新激活抗肿瘤免疫细胞，防止肿瘤细胞发生免疫逃逸。代表性药物包括免疫检查点（immune checkpoint）抑制药和 CAR-T 免疫治疗药物。
免疫检查点主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 -4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA4）和程序性死亡受体 -1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配体程序性死亡受体配体 -1（programmed death receptor ligand-1，PD-L1）。CTLA-4 又名 CD152，主要表达于活化的 T 细胞表面，与 T细胞表面的协同刺激分子受体 CD28 具有高度的同源性，二者与相同的配体 CD86（B7-2）和 CD80（B7-1）结合。与 CD28 的功能相反，CTLA-4 与 B7 分子结合后抑制 T 细胞活化。抗 CTLA-4 抗体可阻断配体受体结合，阻止 T 细胞抑制。PD-1 表达于细胞表面的跨膜蛋白，与其配体（PD-L1、PD-L2）结合后可传导抑制性的信号，从而降低 T 细胞增生及功能。肿瘤或微环境细胞表面若表达 PD-1 的配体，则有助于肿瘤细胞免疫逃逸。抗 PD-1/PD-L1 抗体可阻止配体受体结合，恢复抗肿瘤 T 细胞活性。其他免疫检查点如淋巴细胞激活基因 3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T 细胞免疫球蛋白黏蛋白 3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3）和分化簇 47（cluster of differentiation 47，CD47）等相应抑制药正在研发中。
嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）将患者体内的 T 细胞，经过基因修饰后表达嵌合抗原受体，嵌合抗原受体直接与肿瘤表面的靶抗原进行特异性识别与结合，使 T 细胞的激活绕过了 TCR 和MHC 的识别过程，因而不再受到 MHC 的限制，从根本上克服肿瘤细胞通过常见的下调 MHC 分子的免疫逃逸问题。CAR-T 细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆 T 细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。
（二）免疫治疗药物的耐药机制
免疫检查点抑制药改变了肿瘤的治疗模式，提高了部分肿瘤的治疗效果，但是耐药性的出现降低了其治疗效果。免疫检查点抑制药耐药一般分为原发性、获得性和适应性耐药。肿瘤可以通过形成肿瘤微环境（TME）来阻碍 T 细胞产生原发性耐药，由于抗原免疫原性不足、抗原提呈功能障碍、不可逆的 T 细胞耗竭、IFN-γ 信号的抵抗和免疫抑制所致。治疗过程中，通过肿瘤免疫编辑逃脱抗肿瘤免疫的肿瘤细胞逐渐占据主导地位而产生获得性耐药，此外在 PD-1/PD-L1 抑制药存在的情况下，激活 PD-1/PD-L1 非依赖的抑制通路和重新耗竭活化的 T 细胞可以再次使 T 细胞的功能失效而产生适应性耐药。
CAR-T 治疗过程中也会产生耐药性或抗性的问题，根据机制的不同可分为抗原依赖性和非抗原依赖性两方面。抗原依赖性导致因素：①靶抗原丢失，指 CAR 分子能够从肿瘤细胞上移除目标抗原并将其内化，降低肿瘤细胞上的抗原密度；②靶抗原的基因突变导致靶标不能被有效识别；③靶抗原表位被遮蔽。非抗原依赖性导致因素：①T 细胞表面死亡受体缺失，造成 T 细胞过度耗竭；②肿瘤细
胞表面配体分子缺失，如 FAS 相关死亡蛋白（FADD）、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 -2（TRAIL-2）的缺失，使肿瘤细胞在体外和体内对 CAR-T 细胞更具抵抗作用。
