三、靶向药物的药理和耐药机制

（一）分子靶向药物的药理作用

肿瘤生物学行为主要包括维持增殖信号、逃避生长抑制因素、抵抗细胞死亡、永生化、诱导血管生成、激活侵袭和转移、能量代谢异常、基因组不稳定和突变、逃避免疫破坏及促进肿瘤的炎症等。表型可塑性、非突变性的表观遗传重编程、多态微生物群和衰老细胞等研究越来越受到重视。分子靶向药物是以肿瘤生物学行为的标志性分子为靶点，利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，通过单克隆抗体或特异性抑制药阻断恶性肿瘤发生、发展过程中的关键靶点或信号通路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

分子靶向药物包括针对细胞膜上生长因子受体和细胞膜分化抗原的靶向单克隆抗体，其与生长因子受体或抗原的特异性结合，通过阻断细胞增殖信号，诱导肿瘤免疫应答，产生抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC），达到杀伤肿瘤细胞的目的；针对细胞信号转导分子为靶点的酪氨酸激酶抑制药（tyrosine kinase inhibitors）、法尼基转移酶抑制药（farnesyltransferase inhibitors）、促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路抑制药和细胞周期调控药；针对细胞表观遗传学异常，包括 DNA 异常甲基化、组蛋白去乙酰化异常及其所致的染色质结构异常药物等；针对肿瘤生长微环境，破坏或抑制新生血管生成、有效地阻止肿瘤生长和转移的新生血管生成抑制药；减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解药物；以端粒酶为靶点的抑制药；促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂等。基于肿瘤发生发展的复杂性，绝大部分肿瘤不是依靠某一条信号通路来维持其生长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。多靶标药物可以通过抑制多重信号通路或一条通路中上下游的多个分子而达到协同治疗、克服耐药的双重功能。ADC 细胞毒性有效载荷传递的基本细胞过程有三个关键部分。首先，抗体与抗原阳性细胞表面的靶抗原结合实现靶向性。其次，抗原 -ADC 复合物通过受体介导的内吞作用内化到靶细胞中。第三，抗原 -ADC 复合物被溶酶体酶消化，释放触发细胞死亡的细胞毒性有效载荷。

（二）分子靶向药物的耐药机制

分子靶向治疗药物改善了肿瘤患者的生存和预后，但耐药性是影响其疗效的一个重要难题，探讨分子靶向药物的耐药机制有着重要的临床意义。按照耐药与用药的时间关系，可分为原发性耐药（也称固有耐药）和获得性耐药。目前已经报道的靶向药物耐药的主要机制包括：靶基因（蛋白）改变、代偿信号通路激活、肿瘤微环境变化、肿瘤异质性产生和肿瘤对靶向药物的适应性生存等。

肿瘤可以通过多种方式逃避 ADC 的杀伤作用产生耐药，如对有效载荷化疗药物产生耐药、自发减少特异性抗原的表达、药物内吞和向溶酶体运输失调、抑制 ADC 胞内转递以及药物外排泵上调等。