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本类药物的化学结构中均具有菲烷的基本骨架，是酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐酸盐。第一代四环素类抗生素包括四环素（tetracycline）、土霉素（oxytetracycline，氧四环素）、金霉素（chlortetracycline，氯四环素）和地美环素（demeclocycline，去甲金霉素），属天然四环素类，其中金霉素是第一个化学提纯的四环素类药物；第二代四环素类抗生素属半合成四环素类，包括美他环素（methacycline，甲烯土霉素）、多西环素（doxycycline，强力霉素，脱氧土霉素）和米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）；替加环素（tigecycline，丁甘米诺环素）是第三代四环素类抗生素，属甘氨酰环肽类抗生素。
【抗菌作用特点】 本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用相似，属快速抑菌药。药物的抗菌活性依次为替加环素＞米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素。四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染治疗的主要抗生素。近年来，由于四环素和土霉素的耐药菌株日益增多，且二者的不良反应较多，尤其是四环素，已不再作为本类药物的首选药。但土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病（对肠外阿米巴病无效），土霉素通过抑制肠道共生菌丛的代谢，使阿米巴原虫失去生长条件，间接发挥抗阿米巴作用，疗效优于其他四环素类药物。金霉素的口服和注射制剂均已被淘汰，目前仅保留外用制剂，用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。
【作用机制】 四环素类抗生素必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰氏阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞质膜的能量依赖系统泵入胞质内。药物进入革兰氏阳性菌的机制尚不十分清楚，但也是一种耗能过程。在胞质中，药物与核糖体 30S 亚基的 A 位特异性结合，阻止氨基酰 tRNA（亦称氨酰 tRNA）进入 A 位，抑制肽链延长和蛋白质合成（图 43-1）。此外，药物可改变细菌细胞膜的通透性，导致菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌 DNA 复制。高浓度时四环素类也具有杀菌作用。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，因此机体内的药物仅抑制细菌的蛋白质合成。
【耐药性】 细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多，如金黄色葡萄球菌、A 群链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等。四环素、土霉素、金霉素之间为完全交叉耐药，但对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能仍敏感。其耐药性产生的机制有 3 种：①耐药菌可以产生核糖体保护蛋白（如 TetM 等），大量生成的 TetM 蛋白与延长因子有高度的同源性，在核糖体内相互竞争作用靶点，促进被结合的四环素自核糖体解离。②减少四环素进入菌体或促进四环素的主动外排，现已从临床耐药菌分离出 8 种编码泵出四环素类药物的基因（如 TetA 等），这类基因表达的膜蛋白具有排出四环素 -阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；此外大肠埃希菌染色体突变引起细胞壁外膜孔蛋白 OmpF 表达降低，减少药物进入菌体。③细菌产生灭活酶，使药物失活。
图 43-1 四环素及氯霉素抑制细菌蛋白质合成的作用部位示意图
【临床应用】 四环素类药物首选治疗立克次体感染（斑疹伤寒、Q 热、柯氏立克次体肺炎和恙虫病等）、支原体感染（对大环内酯类耐药的肺炎支原体肺炎、解脲脲原体所致的尿道炎等）、衣原体感染（肺炎衣原体肺炎、鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）以及某些螺旋体感染（回归热等）。四环素类药物还可首选治疗鼠疫、布鲁氏菌病（需与氨基糖苷类联合应用）、霍乱、肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿以及牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎。使用本类药物时首选多西环素。
