一、内皮素

内皮素（endothelins，ETs）是由内皮细胞释放的 21 个氨基酸多肽。有 3 种异型体，分别为 ET₁、ET₂、ET₃。ET₁ 主要在内皮细胞表达，ET₂ 主要在肾脏表达，ET3 则多在神经系统和肾小管上皮细胞表达。ETs 是至今发现的最强的缩血管物质，在体内、外均可产生强而持久的血管收缩作用。ETs 通过与其受体结合产生广泛的生物学效应。ETs 受体分为 3 种亚型：ET-A 受体、ET-B 受体及 ET-C 受体。心肌和（动、静脉）血管平滑肌以 ET-A 受体为主；肝、肾、子宫和脑以 ET-B 受体为主；肺和胎盘两种受体亚型表达都很高；ET-C 受体仅分布于中枢神经系统，特别是脑垂体催乳素细胞。

1. ETs 生物学作用   ①收缩血管作用：静脉注射 ET₁ 先出现短暂降压，然后是持久的升压。ET₁对冠状血管有极强的收缩力，给动物注入 ET₁ 常导致心律失常或死亡。在重度原发性高血压、妊娠高血压、肺动脉高压和各种高血压动物模型上，均发现血浆 ETs 浓度的升高，因此 ETs 可能与高血压的产生和维持有关。ETs 的收缩血管作用可能还与其他心血管、脑血管及肾衰竭等疾病有关。②促进

平滑肌细胞分裂：ETs 可促进血管平滑肌细胞 DNA 合成，促进有丝分裂，增加血管平滑肌增殖，从而促进动脉粥样硬化。研究发现，血浆 ETs 浓度的高低与动脉粥样硬化灶的数目、动脉硬化患者的症状呈正相关。③收缩内脏平滑肌：ETs 对多种平滑肌（支气管、消化道、泌尿生殖道）有强大收缩作用。

ETs 与支气管哮喘有密切关系。④正性肌力作用：增强心脏（心房肌、心室肌）收缩力作用强大持久，使心肌耗氧量增高，加重心肌缺血。

2. 内皮素受体阻断药  可根据受体的选择性分为 ET-A、ET-B 选择性阻断药和非选择性阻断药。ET-A 选择性阻断药主要有西他生坦（sitaxsentan）和安贝生坦（ambrisentan）。其中，西他生坦是一种治疗肺动脉高压的药物，但由于其可能引起肝损伤而被紧急撤出市场；安贝生坦的 S- 活性构型在临床口服用于治疗肺动脉高压，具有治疗效果好、安全性高、药物相互作用少、给药方式简便等优点。ET-B选择性阻断药为 BQ-788，是一种有效的、竞争性的 ET 特异性和 ET-B 选择性内皮素受体阻断药。非选择性的阻断药主要有波生坦（bosentan）、替唑生坦等。波生坦是一种双重内皮素受体阻断药，具有对 ET-A 和 ET-B 受体的亲和作用，可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量，临床用于治疗Ⅲ、Ⅳ期原发性肺动脉高压患者的肺动脉高压，或硬皮病引起的肺动脉高压。替唑生坦在临床用于治疗充血性心力衰竭。