（三）前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制药

前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是由肝脏合成的分泌性丝氨酸蛋白酶，释放入血后与 LDL 受体特异性、不可逆性结合，促进其进入肝细胞后至溶酶体降解，从而减少肝细胞表面的 LDL 受体数量，使血浆 LDL-C 的清除效率下降，LDL-C 水平升高（图 28-2A）。

近年来，以 PCSK9 作为新的降脂靶点已成为高胆固醇血症研究的热点，针对 PCSK9 的抑制药研究也取得了较大进展。目前有 3 种类型的 PCSK9 抑制药，包括单克隆抗体类抑制药、反义寡核苷酸类抑制药和小干扰 RNA（siRNA）类抑制药（图 28-2B）。

图 28-2  PCSK9 的作用（A）与 PCSK9 抑制药的作用靶点（B）

1. PCSK9 单克隆抗体  PCSK9 单克隆抗体以 PCSK9 的特定蛋白为靶点，阻断其降低 LDL-C受体的作用，促进 LDL-C 清除。目前已有 3 种 PKSC9 单克隆抗体即依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西尤单抗（alirocumab）和我国自主研发的托莱西单抗（tafolecimab）在临床使用。三者均为人类单克隆 IG2 抗体，需皮下注射给药。主要适应证为成人纯合子型家族性高胆固醇血症，对已有 ASCVD的成人患者可降低心血管事件的风险。常见的不良反应是注射部位不适、过敏反应和流感样症状等。

2. siRNA 类 PCSK9 抑制药  Incisurae 为 强 效、持 久 的 调 血 脂 药。 其 通 过 结 合 肝 细 胞 内CSK9 的 mRNA，抑制 PCSK9 的合成，从而降低血浆中 LDL-C 水平，每年仅需注射 2 次即可有效降低LDL-C，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。

3. 反义寡核苷酸类 PCSK9 抑制药  通过特异性结合 PCSK9 基因，抑制其 mRNA 转录，减少PCSK9 的合成。目前该类药物处于临床试验研究阶段，有望成为口服有效的 PCSK9 抑制药。