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强心苷（cardiac glycosides）是一类具有强心作用的苷类化合物（图 26-2）。可供使用的制剂有地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）、毛花苷 C（lanatoside C，西地兰，cedilanid）和毒毛花苷 K（strophanthin K）。临床常用的为地高辛。
图 26-2 强心苷的化学结构
【体内过程】 强心苷类药物化学结构相似，作用性质相同，但由于侧链的不同，导致它们药动学上的差异。洋地黄毒苷脂溶性高，口服吸收好，大多经肝代谢后经肾排出；也有相当一部分经胆道排出而形成肠肝循环，t1/2 长达 5～7 天，故作用维持时间也较长，属长效强心苷。中效类的地高辛口服生物利用度个体差异大，不同厂家、不同批号的相同制剂也可有较大差异，临床应用时应注意调整剂
量。人群中约 10% 的人肠道菌群可灭活地高辛，当应用抗生素时可能引起血药浓度的升高，从而增加毒性反应。口服吸收的地高辛分布广泛，能通过血脑屏障；约 2/3 的地高辛以原形经肾脏排出，t1/2为 33～36 小时，肾功能不良者应适当减量。毛花苷 C 及毒毛花苷 K 口服不吸收，需静脉给药，绝大部分以原形经肾脏排出，显效快，作用维持时间短，属短效类。
【药理作用及机制】
1. 对心脏的作用
（1）正性肌力作用（positive inotropic action）：强心苷对心脏具有高度的选择性，能显著加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心力衰竭的症状。强心苷的正性肌力作用有以下特点：①加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷（图 26-3），因此舒张期相对延长；②加强衰竭心肌收缩力，增加心输出量的同时并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低。
图 26-3 离体心肌负荷与缩短速率的关系
注：a，足量哇巴因；b，半足量哇巴因；c，对照。
强心苷正性肌力作用的机制：目前认为，强心苷与心肌细胞膜上的强心苷受体 Na+-K+-ATP 酶结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，使细胞内 Na+ 量增加，K+ 减少；细胞内 Na+ 量增多后，又通过 Na+-Ca2+ 双向交换机制，或使 Na+ 内流减少，Ca2+ 外流减少，或使 Na+ 外流增加，Ca2+ 内流增加，最终导致心肌细胞内 Ca2+ 增加，心肌的收缩加强（图 26-4）。
图 26-4 强心苷作用机制示意图
（2）减慢心率作用（负性频率，negative chronotropic action）：治疗量的强心苷对正常心率影响小，但对心率加快及伴有房颤的心功能不全者则可显著减慢心率。心功能不全时由于反射性交感神经活性增强，使心率加快。应用强心苷后心搏出量增加，反射性地兴奋迷走神经，抑制窦房结，使心率减慢。强心苷减慢心率的另一个机制是增加心肌对迷走神经的敏感性，故强心苷过量所引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗。
（3）对传导组织和心肌电生理特性的影响：强心苷对传导组织和心肌电生理特性的影响比较复杂（表 26-1）。治疗剂量下，缩短心房与心室的动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）；强心苷因改善心功能反射性的兴奋迷走神经及其对迷走神经中枢的兴奋作用，可降低窦房结自律性，减慢房室传导；强心苷可因兴奋迷走神经，促进 K+ 外流，使心房肌细胞静息电位加大，加快心房的传导速度。高浓度时，强心苷可过度抑制 Na+-K+-ATP 酶，使细胞失钾，最大舒张电位减小（负值减小），使自律性提高，K+ 外流减少而使 ERP 缩短，细胞内 Ca2+ 增加进而引起 Ca2+ 振荡、早后除极、迟后除极等；中毒剂量下，强心苷也可增强中枢交感活动。故强心苷中毒时可出现各种心律失常，以室性期前收缩、室性心动过速多见。
2. 对神经和内分泌系统的作用 中毒剂量的强心苷可兴奋延髓极后区催吐化学感受区而引起呕吐，还可兴奋交感神经中枢，明显地增加交感神经冲动发放，从而引起快速型心律失常。强心苷的减慢心率和抑制房室传导作用也与其兴奋脑干副交感神经中枢有关。
强心苷还能降低 CHF 患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素Ⅱ及醛固酮含量，对心功能不全时过度激活的 RAAS 产生拮抗作用。
3. 利尿作用 强心苷对心功能不全患者有明显的利尿作用，主要原因是心功能改善后增加了肾血流量和肾小球的滤过功能。此外，强心苷可直接抑制肾小管 Na+-K+-ATP 酶，减少肾小管对 Na+ 的重吸收，促进钠和水排出，发挥利尿作用。
4. 对血管的作用 强心苷能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升，这一作用与交感神经系统及心排血量的变化无关。但 CHF 患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降、心排血量及组织灌流增加、动脉压不变或略升。
【临床应用】
1. 治疗心力衰竭 在过去几十年对心力衰竭的治疗中，强心苷加利尿药几乎用于每一位心力衰竭患者，但随着对心力衰竭病理生理认识的不断加深及对 ACE 抑制药、β 受体阻断药临床疗效的肯定，强心苷现多用于以收缩功能障碍为主且对利尿药、ACE 抑制药、β 受体阻断药疗效欠佳者。
不同原因所致的心力衰竭因病情不同，强心苷疗效有一定的差异：对有心房纤颤伴心室率快的心力衰竭疗效最佳；对瓣膜病、风湿性心脏病（高度二尖瓣狭窄的病例除外）、冠状动脉粥样硬化性心脏病和高血压心脏病所导致的心功能不全疗效较好；对肺源性心脏病、活动性心肌炎（如风湿活动期）或严重心肌损伤疗效较差，且容易发生中毒；对扩张型心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰竭者不应选用强心苷，而应首选 β 受体阻断药、ACE 抑制药。
2. 治疗某些心律失常
（1）心房纤颤：心房纤颤的主要危害是心房过多的冲动下传至心室，引起心室率过快，心输出量减少。强心苷主要是通过兴奋迷走神经或对房室结的直接作用减慢房室传导、增加房室结中隐匿性传导、减慢心室率、增加心排血量，从而改善循环障碍，但对多数患者并不能终止心房纤颤。
（2）心房扑动：由于心房扑动的冲动较强而规则，更易于传入心室，所以心室率快而难以控制。
强心苷是治疗心房扑动最常用的药物，它可不均一地缩短心房的有效不应期，使扑动变为颤动，强心苷在心房纤颤时更易增加房室结隐匿性传导而减慢心室率，同时有部分病例在转变为心房纤颤后停用强心苷可恢复窦性心律。这是因为停用强心苷后，相当于取消了缩短心房不应期的作用，也就是使心房的有效不应期延长，从而使折返冲动落于不应期而终止折返激动，恢复窦性心律。
（3）阵发性室上性心动过速：强心苷可增强迷走神经功能，降低心房的兴奋性而终止阵发性室上性心动过速的发作。
【不良反应及防治】 强心苷治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒剂量的 60%，而且生物利用度及对强心苷敏感性的个体差异较大，故易发生不同程度的毒性反应。特别是当低钾血症、高钙血症、低镁血症、心肌缺氧、酸碱平衡失调、发热、心肌病理损害、肾功能不全、高龄及合并用药等因素存在时更易发生。
1. 心脏反应 是强心苷最严重、最危险的不良反应，约有 50% 的病例发生各种类型心律失常。
（1）快速型心律失常：强心苷中毒最多见和最早见的是室性期前收缩，约占心脏毒性发生率的1/3，也可发生二联律、三联律及心动过速，甚至发生室颤。
强心苷引起快速型心律失常的机制除因 Na+-K+-ATP 酶被高度抑制外，也与强心苷引起的迟后除极有关。据此，近来有人主张应用 Ca2+ 通道阻滞药治疗由强心苷中毒所引起的快速型心律失常。
（2）房室传导阻滞：强心苷引起的房室传导阻滞除与提高迷走神经兴奋性有关外，还与高度抑制Na+-K+-ATP 酶有关。因为细胞失钾，静息膜电位变小（负值减少），使零相除极速率降低，故发生传导阻滞。
（3）窦性心动过缓：强心苷可因抑制窦房结、降低其自律性而发生窦性心动过缓，有时可使心率降至 60 次 /min 以下。一般应作为停药的指征之一。
氯化钾是治疗由强心苷中毒所致的快速型心律失常的有效药物。钾离子能与强心苷竞争心肌细胞膜上的 Na+-K+-ATP 酶，减少强心苷与酶的结合，从而减轻或阻止毒性的发生和发展。钾与心肌的结合比强心苷与心肌的结合疏松，强心苷中毒后补钾只能阻止强心苷继续与心肌细胞的结合，而不能将已经与心肌细胞结合的强心苷置换出来，故防止低钾血症比治疗补钾更重要。补钾时不可过量，同
时还要注意患者的肾功能情况，以防止高钾血症的发生，对并发传导阻滞的强心苷中毒不能补钾盐，否则可致心脏停搏。
对心律失常严重者还应使用苯妥英钠。苯妥英钠不仅有抗心律失常作用，还能与强心苷竞争Na+-K+-ATP 酶，恢复该酶的活性，因而有解毒效应。
利多卡因可用于治疗强心苷中毒所引起的室性心动过速和心室纤颤。
对强心苷中毒所引起的心动过缓和房室传导阻滞等缓慢型心律失常者不宜补钾，可用 M 受体阻断药阿托品治疗。
国外应用地高辛抗体治疗严重危及生命的地高辛中毒。地高辛抗体的 Fab 片段对强心苷有高度选择性和强大亲和力，能使强心苷自 Na+-K+-ATP 酶的结合中解离出来，对严重中毒有明显效果。
2. 胃肠道反应 是最常见的早期中毒症状。主要表现为厌食、恶心、呕吐及腹泻等。剧烈呕吐可导致失钾而加重强心苷中毒，所以应注意补钾或考虑停药。
3. 中枢神经系统反应 主要表现有眩晕、头痛、失眠、疲倦和谵妄等症状及视觉障碍，如黄视、绿视症及视物模糊等。视觉异常通常是强心苷中毒的先兆，可作为停药的指征。
【药物相互作用】
1. 奎尼丁能使地高辛的血药浓度增加，两药合用时应减少地高辛用量的 30%～50%，否则易发生中毒，尤其是心脏毒性。其他抗心律失常药如胺碘酮、钙通道阻滞药、普罗帕酮等也能提高地高辛的血药浓度。地高辛与维拉帕米合用时，可使地高辛的血药浓度升高 70%，引起缓慢型心律失常，因为维拉帕米能抑制地高辛经肾小管分泌，减少消除，故二药合用时宜减少地高辛用量。
2. 苯妥英钠因能增加地高辛的清除而降低地高辛的血药浓度。
3. 拟肾上腺素药可提高心肌自律性，使心肌对强心苷的敏感性增高，而导致强心苷中毒。
4. 排钾利尿药可致低钾血症而加重强心苷的毒性。呋塞米还能促进心肌细胞 K+ 外流，所以强心苷与排钾利尿药合用时，应根据患者的肾功能状况适量补钾。
