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尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收及分泌而实现的，利尿药通过作用于肾单位的不同部位而发挥利尿作用（图 24-1）。
24-1 利尿药作用部位及靶点
注：ALD，醛固酮；AQP，水通道；AVP，精氨酸血管升压素；BCT，碳酸氢根氯转运体；CA，碳酸酐酶；CLC-K，肾特异性氯通道；ENaC，上皮钠通道；KCC，钾氯共转运体；M6，镁通道；MR-ALD，醛固酮 - 受体复合物；NBCe，Na+-HCO3- 共转运体；NCC，钠氯共转运体；NCX，钠钙交换体；NHE，Na+-H+ 交换体；NKCC，钠钾二氯共转运体；ROMK，肾外髓钾通道；Urea，尿素；UT，尿素通道；V5，钙通道；V2R，升压素受体。
（一）肾小球滤过
血液中的成分除蛋白质和血细胞外，其他成分均可经肾小球滤过而形成原尿。正常成人每日原尿量可达 180L，但排出的终尿仅为 1～2L，表明约 99% 的原尿在肾小管和集合管被重吸收。强心苷、氨茶碱、多巴胺等药物可通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿生成增加，但由于肾脏存在球 -管平衡的调节机制，这些药物并不能使终尿量明显增多，利尿作用很弱。
（二）肾小管和集合管的重吸收
1. 近曲小管 原尿中约 85% NaHCO3、40% NaCl、葡萄糖、氨基酸和其他所有可滤过的有机溶质通过近曲小管特定的转运系统被重吸收，60% 的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。与利尿药作用关系最密切的是 NaHCO3 和 NaCl 的重吸收。在目前应用的利尿药中，只有碳酸酐酶抑制药主要在近曲小管中起作用。
近曲小管重吸收 NaHCO3 由近曲小管顶质膜（管腔面）的 Na+-H+ 交换体（Na+-H+exchanger）所触发。该转运系统促进管腔内的 Na+ 进入细胞，交换细胞内的 H+。基侧质膜的 Na+-K+-ATP 酶（Na+-K+-ATPase）将吸收进入细胞内的 Na+ 泵出细胞，进入间质。H+ 分泌进入管腔与 HCO3- 生成 H2CO3。后者进一步分解成为 CO2 和水，然后迅速进入细胞，在细胞内再水化成为 H2CO3。H2CO3 在细胞内分解后，H+ 用于 Na+-H+ 交换，HCO3- 经一种特殊的转运体转运通过基侧质膜入血。管腔内的脱水反应和细胞内的再水化反应均由碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）催化。碳酸酐酶抑制药通过抑制碳酸酐酶的活性产生利尿作用。
在近曲小管远端，HCO3- 和有机溶质被小管液带走，此时小管液中主要含有 NaCl。Na+ 被持续重吸收，但 Na+-H+ 交换体驱动的 H+ 的分泌则不再继续与 HCO3- 结合，游离 H+ 导致管腔 pH 降低，激活Cl--碱交换体（Cl--base exchanger），最终净吸收 NaCl。目前尚无利尿药影响该过程。
由于近曲小管表达的水通道（aquaporin，AQP）对水有高度通透性，水被小管内外渗透压差驱动而重吸收，管腔液的渗透压和 Na+ 浓度在整个近曲小管保持恒定。
2. 髓袢降支细段 此段细胞膜存在水通道（aquaporin，AQP），在髓质组织高渗的作用下高度选择性地重吸收水。
3. 髓袢升支粗段髓质和皮质部 原尿中约 35% 的 Na+ 在此段被重吸收。髓袢升支粗段对 NaCl的重吸收依赖于管腔膜上的钠钾二氯共转运体（Na+-K+-2Clcotransporter）。进入细胞内的 Na+ 由基侧质膜上的 Na+-K+-ATP 酶主动转运至组织，在细胞内蓄积的 K+ 扩散返回管腔，形成 K+ 的再循环，造成管腔内正电位，驱动 Mg2+ 和 Ca2+ 的重吸收。因此，作用于髓袢升支粗段的利尿药，不仅增加 NaCl 的排出，也增加 Ca2+ 和 Mg2+ 的排出。此段不通透水，因而该段在尿液的稀释和浓缩机制中具有重要意义。不仅稀释了管腔液，而且重吸收的 Na+ 维持髓质组织的高渗，当尿液流经集合管时，在抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的调节下，大量的水被再吸收，使尿液浓缩。钠钾二氯共转运体抑制药减少 NaCl 的重吸收，一方面降低了肾的稀释功能，另一方面由于髓质的高渗无法维持而降低了肾的浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液，产生强大的利尿作用。
4. 远曲小管 尿液中约 10% 的 NaCl 在远曲小管主要通过钠氯共转运体（Na+-Clcotransporter）被重吸收。与升支粗段一样，远曲小管近段和中段不通透水，NaCl 的重吸收进一步稀释了小管液。钠氯共转运体抑制药通过抑制 Na+-Cl- 共同转运体而产生利尿作用。另外，Ca2+ 通过顶质膜上的 Ca2+通道和基侧质膜上的 Na+-Ca2+ 交换体（Na+-Ca2+exchanger）而被重吸收，甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）可以调节这个过程。
5. 集合管 集合管重吸收尿中 2%～5% 的 NaCl，重吸收的机制与其他节段不同。主细胞顶质膜通过分别的通道转运 Na+ 和排出 K+，进入主细胞内的 Na+ 通过基侧质膜的 Na+-K+-ATP 酶转运进入血液循环。由于 Na+ 进入细胞的驱动力超过 K+ 的分泌，因而 Na+ 的重吸收要超过 K+ 的分泌，可产生显著的管腔负电位，该负电位驱动 Cl- 通过旁细胞途径吸收入血。
由于集合管管腔 Na+ 的浓度与 K+ 的分泌有密切的联系。作用于集合管上游的利尿药如果增加Na+的排出，则将促进集合管 K+的分泌。而且如果 Na+的排出是与离子结合的方式，如与 HCO3-结合，Cl- 则不容易在集合管被重吸收，导致管腔的负电位增加，进一步促进 K+ 的分泌。
醛固酮（aldosterone）通过对基因转录的影响，增加顶质膜 Na+ 通道和 K+ 通道的活性以及 Na+-K+-ATP 酶的活性，促进 Na+ 的重吸收以及 K+ 的分泌。醛固酮受体阻断药和上皮钠通道阻滞药作用于此部位，它们又称为保钾利尿药。
影响尿浓缩的最后关键是抗利尿激素（也称血管升压素，vasopressin）。抗利尿激素通过调控集合管主细胞表达的水通道 AQP2 的向细胞膜的转移过程，即所谓的“穿梭机制”，增加集合管主细胞对水的通透性。肾脏内髓组织的高尿素浓度主要由表达于髓袢降支细段、集合管末端和直小血管降支的尿素通道（urea transporters）所介导的肾内尿素循环所决定，其也受抗利尿激素调控。高浓度的尿素与 NaCl 共同形成肾内髓组织高渗透压，促使水在管内外渗透压差的作用下，通过集合管主细胞表达的水通道被重吸收。精氨酸升压素受体阻断药减少细胞囊泡内水通道 AQP2 向腔面膜的运输和调控AQP2 基因表达，单纯抑制水的重吸收发挥利尿作用。
