第三节 血管紧张素转化酶抑制药

从 1981 年第一个口服有效的 ACE 抑制药（ACE inhibitor，ACEI）卡托普利被批准应用以来，ACE抑制药发展很快，现已被批准上市的 ACE 抑制药有近 20 种。不同的 ACE 抑制药有共同的药理学作用，目前已成为临床上治疗高血压、心力衰竭等疾病的重要药物。由于化学结构的差异，它们在药动学、临床应用与作用效能方面有所不同。

一、化学结构与分类

1. ACE 抑制药的化学结构与构效关系  ACE 的活性部位有两个结合位点，其中含 Zn²⁺ 的结合位点是 ACE 抑制药有效基团的必需结合位点。一旦结合，ACE 的活性消失。现有的 ACE 抑制药与Zn²⁺ 结合的基团有 3 类。

（1）含有巯基（—SH）：如卡托普利。

（2）含有羧基（—COOH）：如依那普利、雷米普利、赖诺普利、培哚普利、贝那普利等。

（3）含有磷酸基（POO—）：如福辛普利。

ACE 抑制药与 Zn²⁺ 结合的亲和力及与“附加结合点”结合的数目决定 ACE 抑制药的作用强度和作用持续时间。含羧基的 ACE 抑制药比其他两类与 Zn2+ 结合牢固，故作用也更强、更久。

2.活性药与前药  许多 ACE 抑制药为前药（prodrug），如依那普利含有—COOC₂H₅，它必须在体内转化为—COOH 成为依那普利拉，才能与 Zn²⁺ 结合起作用。同理，福辛普利的—POOR 必须转化为含—POOH 的福辛普利拉才能起作用。故利用 ACE 抑制药进行体外试验必须用活性型。

二、药理作用与应用

1. 基本药理作用

（1）抑制 AngⅡ生成：ACE 抑制药抑制 AngⅡ的生成，从而减轻血管收缩、减少醛固酮分泌、减轻水钠潴留、拮抗病理性心肌重构，有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。

（2）抑制缓激肽降解：ACE 抑制药在抑制 AngⅡ生成的同时也抑制了缓激肽的降解。缓激肽一方面可直接扩张血管，另一方面可激活缓激肽 B₂ 受体使 NO 和 PGI₂ 生成增加，而 NO 与 PGI₂ 都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生和重构作用。

（3）保护血管内皮细胞功能：ACE 抑制药有保护血管内皮细胞的作用，能减轻高血压、心力衰竭、动脉硬化与高脂血症引起的内皮细胞功能损伤，改善内皮细胞依赖性的血管舒张作用。

（4）保护心肌细胞功能：ACE 抑制药有抗心肌缺血与梗死作用，能减轻心肌缺血再灌注损伤，拮抗自由基对心肌的损伤效应。此心肌保护作用可能与缓激肽 B₂ 受体、蛋白激酶 C 等有关。

（5）改善胰岛素抵抗：卡托普利及其他多种 ACE 抑制药能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。该作用可能由缓激肽和 NO 所介导。

2. 临床应用

（1）高血压：ACE 抑制药治疗高血压疗效好。轻至中度高血压患者单用 ACE 抑制药常可有效控制血压。限盐或加用利尿药可增效。ACE 抑制药对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用，可改善或逆转心血管病理性重构。尤其适用于伴有慢性心力衰竭、心肌梗死后心功能不全、糖尿病或肾病的高血压患者。

（2）心力衰竭与心肌梗死：ACE 抑制药能降低慢性射血分数降低的心力衰竭患者的住院风险和死亡率，改善症状和运动能力。ACE 抑制药能降低心肌梗死并发心力衰竭的病死率，且能改善血流动力学和器官灌流。

（3）糖尿病肾病和其他肾病：因肾小球囊内压升高可致肾小球与肾功能损伤，糖尿病患者常并发肾脏病变。ACE 抑制药对无论有无高血压的 1 型和 2 型糖尿病，均能改善或阻止肾功能恶化。除多囊肾外，对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球病变、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾小球出球小动脉的结果，但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE 抑制药能加重肾功能损伤（详见不良反应）。

三、不良反应

ACE 抑制药的不良反应轻微，患者一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头晕、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的其他不良反应如下：

1. 首剂低血压  口服吸收快、生物利用度高的 ACE 抑制药（如卡托普利），首剂低血压副作用多见。口服吸收慢、生物利用度低的 ACE 抑制药（如赖诺普利）此反应较少见。

2. 咳嗽  无痰干咳是 ACE 抑制药较常见的不良反应，也是患者不能耐受而被迫停药的主要原因。偶尔有支气管痉挛性呼吸困难，可不伴有咳嗽。咳嗽与支气管痉挛的原因可能是 ACE 抑制药使缓激肽和 / 或前列腺素、P 物质在肺内蓄积，不同 ACE 抑制药引起咳嗽有交叉性，但发生率稍有不同。依那普利与赖诺普利咳嗽的发生率比卡托普利高，而福辛普利则较低。

3. 高钾血症  由于 ACE 抑制药能抑制 AngⅡ生成，使依赖 AngⅡ的醛固酮分泌减少，因此血钾升高，在肾功能障碍患者或同时服用保钾利尿药的患者中更多见。

4. 低血糖  由于 ACE 抑制药特别是卡托普利能增强机体对胰岛素的敏感性，因此常伴有降低血糖的作用。在 1 型与 2 型糖尿病患者中均有此作用。

5. 肾功能损伤  对于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACE 抑制药能加重肾功能损伤，升高血浆肌酐浓度，甚至产生氮质血症，偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾衰竭者，应予注意。这是因为 AngⅡ可通过收缩出球小动脉维持肾灌注压，ACE 抑制药舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后常可恢复。

6. 对妊娠与哺乳的影响  ACE 抑制药用于妊娠的第 2 期与第 3 期时，可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎，故一旦证实妊娠应立即停药。亲脂性强的 ACE 抑制药如雷米普利与福辛普利可从乳汁中分泌，故哺乳期妇女忌用。

7. 血管神经性水肿  罕见，可发生于嘴唇、舌、口腔、鼻部与面部其他部位，偶可发生于喉而威胁生命。血管神经性水肿发生的机制与缓激肽或其代谢产物有关。发生血管神经性水肿患者应终身禁用 ACE 抑制药。

8. 含—SH 结构的 ACE  抑制药的不良反应 含有—SH 基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含—SH 药物（如青霉胺）相似的反应。皮疹多为瘙痒性丘疹，常发生于用药几周内。白细胞缺乏症仅见于肾功能障碍患者，特别是有免疫障碍或用免疫抑制药的患者。

四、常用血管紧张素转化酶抑制药