免费问诊 
钙离子作为生物细胞的重要信使，参与细胞多种重要功能的调节，包括心脏起搏、心肌细胞和骨骼肌以及血管平滑肌的兴奋 -收缩偶联、神经递质释放、腺体分泌及基因表达等。因此，钙通道在维持细胞和器官的正常生理功能上起到极为重要的作用。
钙通道阻滞药（calcium channel blockers，CCB）又称钙拮抗药（calcium antagonists），是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外 Ca2+ 内流，降低细胞内 Ca2+ 浓度的药物。20 世纪 60 年代初，Fleckenstein及 Godfraind 在离体豚鼠乳头肌实验中发现普尼拉明（prenylamine）和维拉帕米（verapamil）降低心肌收缩力的同时而不影响其动作电位，类似心肌细胞脱钙现象，使兴奋 -收缩脱偶联，这种抑制作用可被Ca2+ 逆转，从而首先提出钙通道阻滞药的概念。
一、钙通道阻滞药分类
目前应用于临床的钙通道阻滞药主要是选择性作用于电压依赖性 Ca2+ 通道 L 亚型的药物，作用于 T、N、P、R、Q 亚型的阻滞药仍在研发中。选择性作用于 L 型钙通道的药物，根据其化学结构特点分为 3 亚类。
二 氢 吡 啶 类（dihydropyridines，DHPs）：硝 苯 地 平（nifedipine）、尼 卡 地 平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨 氯 地 平（amlodipine）、尼 莫 地 平（nimodipine）、拉 西 地 平（lacidipine）、非洛地平（felodipine）、贝尼地平（benidipine）等。
苯并噻氮䓬类（benzothiazepines，BTZs）：地尔硫䓬（diltiazem）、克仑硫䓬（clentiazem）、二氯呋利（diclofurime）等。
苯 烷 胺 类（phenylalkylamines，PAAs）：维 拉 帕 米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。
非选择性钙通道阻滞药主要有 普 尼 拉 明（prenylamine）、苄 普 地 尔（bepridil）、卡罗维林（caroverine）和氟桂利嗪（flunarizine）等。
二、钙通道阻滞药的药动学特性
钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首过效应强，生物利用度均较低。其中以氨氯地平为最高，生物利用度为 65%～90%。钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾排出。3 种钙通道阻滞药的药动学参数见表21-2。维拉帕米、硝苯地平与地尔硫䓬的 t1/2 较短，为 3～6 小时，但其缓释制剂和第二代二氢吡啶类药物如非洛地平、尼群地平等的 t1/2 较长，药效可保持 24 小时。
三、钙通道阻滞药的作用机制
L 型钙通道至少含有 3 种不同类的钙通道阻滞药（二氢吡啶类，苯并噻氮䓬类及苯烷胺类）的结合位点，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮䓬类结合位点在细胞膜内侧，它们从细胞膜内侧阻滞钙通道。二氢吡啶类与 L 型钙通道细胞膜外侧端相结合，它从细胞膜外侧阻滞钙通道。
钙通道阻滞药与通道上的相应位点结合后，通过降低通道的开放频率来减少外 Ca2+ 内流量。近来还发现钙通道阻滞药与钙通道的结合力和膜去极化成正比，即通道开放频率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强。例如钙通道在单位时间内开放的次数越多，维拉帕米越容易进入细胞，因而它对钙通道的阻滞作用也越强。
药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道所处的状态和药物的理化性质关系密切。亲水性分子，如维拉帕米和地尔硫䓬易与激活状态或失活状态的通道相结合，钙通道阻滞药与开放状态钙通道结合后，可促使通道向失活状态转化；如与失活状态的钙通道或静息状态通道结合，则阻止这两种状态向激活开放状态转化。具有疏水性的二氢吡啶类药物，如硝苯地平则与失活状态的通道相结合，延长通道失活后恢复所需要的时间。因而这一类药物的使用依赖性较弱，对心脏的自主活动、心率和心脏传导的影响都较小。该类药的电压依赖性作用有利于提高它们的血管选择性，特别是对病变血管。已证明在相同的治疗剂量下，可使高血压患者的血压下降，而对正常血压的影响较小。
四、钙通道阻滞药的药理作用
1. 对心肌的作用
（1）负性肌力作用：钙通道阻滞药使心肌细胞内 Ca2+ 量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，使心肌兴奋 -收缩脱偶联，降低心肌耗氧量。钙通道阻滞药还能舒张血管平滑肌，降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用最明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。
（2）负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的 0 期除极和 4 期缓慢除极均是由 Ca2+ 内流所引起，它们的传导速度和自律性由 Ca2+ 内流所决定，因而钙通道阻滞药能减慢房室结的传导速度，降低窦房结自律性而减慢心率。此作用是钙通道阻滞药治疗室上性心动过速的理论基础。对心脏的负性频率和负性传导作用以维拉帕米和地尔硫䓬的作用最强，而硝苯地平扩张血管作
用强，对窦房结和房室结的作用弱，还能反射性加快心率。
2. 对平滑肌的作用
（1）血管平滑肌：因血管平滑肌肌质网的发育较差，血管收缩时所需要的 Ca2+ 主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药的作用很敏感。该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能解除冠状动脉痉挛，舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧支循环量，治疗心绞痛有效。
脑血管也较敏感，尼莫地平可透过血脑屏障，舒张脑血管作用较强，从而增加脑血流量。
钙通道阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。3 种钙通道阻滞药对心血管作用的比较见表 21-3。
（2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。
3. 抗动脉粥样硬化作用 钙离子参与动脉粥样硬化的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙通道阻滞药可干扰这些过程，包括以下几点：
（1）减少钙内流，减轻 Ca2+ 超载所造成的动脉壁损害。
（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。
（3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。
（4）硝苯地平可因增加细胞内 cAMP 含量，提高溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，从而降低细胞内胆固醇水平。
4. 对红细胞和血小板结构与功能的影响
（1）对红细胞影响：与其他组织细胞一样，红细胞具有完整的钙转运系统，红细胞膜的稳定性与Ca2+ 有密切关系。Ca2+ 增加，膜的脆性增加，在外界因素作用下容易发生溶血，由于红细胞膜富含磷脂成分，Ca2+ 能激活磷脂酶使磷脂降解，破坏膜的结构。钙通道阻滞药抑制 Ca2+ 内流，减轻 Ca2+ 超负荷对红细胞的损伤。
（2）抑制血小板活化：地尔硫䓬能抑制血栓素 A2（TXA2）的产生和由腺苷二磷酸（ADP）、肾上腺素以及 5-HT 等所引起的血小板聚集。
5. 对肾脏功能的影响 钙通道阻滞药舒张血管和降低血压的作用，与已知的舒张血管药物不同，不伴有水、钠潴留作用。在高血压患者，二氢吡啶类药物如尼卡地平和非洛地平在降低血压的同时，能明显增加肾血流，但对肾小球滤过作用影响小。现研究证实，钙通道阻滞药有排钠利尿作用，而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关。钙通道阻滞药对肾脏的这种保护作用，对伴有肾功能障碍的高血压和心功能不全的治疗都有重要意义。
五、钙通道阻滞药的临床应用
钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也适用于其他系统疾病。
1. 高血压 应用钙通道阻滞药治疗高血压已得到肯定。其中二氢吡啶类药物如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平、尼莫地平等扩张外周血管作用较强，为控制高血压的常用药物，长期用药后，全身外周阻力下降 30%～40%，肺循环阻力也下降，后一作用特别适合于并发心源性哮喘的高血压危象患者。维拉帕米和地尔硫䓬可用于轻度及中度高血压。老年单纯收缩期高血压患者单药首选长效的钙通道阻滞药，如硝苯地平缓释片或控释片降压效果稳定、作用持久。
临床应用时应根据具体病情选用适当的药物，如对兼有冠心病的患者，以选用硝苯地平为宜；伴有脑血管病的患者应用尼莫地平；伴有快速型心律失常者最好选用维拉帕米。这些药物可以单用，也可以与其他药物合用，如与 β 受体阻断药普萘洛尔合用，以消除硝苯地平因扩血管作用所产生的反射性心动过速。也可与利尿药合用以消除扩血管药可能引起的水钠潴留，并加强其降压效果。二氢吡啶类钙通道阻滞药对于伴有恶性高血压和低血容量透析患者，可能引起血压明显下降而危及患者生命。
2. 心绞痛 钙通道阻滞药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。
（1）变异型心绞痛：常在休息时如夜间或早晨发作，由冠状动脉痉挛所引起。硝苯地平疗效最佳。
（2）稳定型（劳累型）心绞痛：常见于冠状动脉粥样硬化患者，休息时并无症状，此时心脏血液供求关系是平衡的。劳累时心脏做功增加，血液供不应求，导致心绞痛发作。钙通道阻滞药通过舒张冠脉、减慢心率、降低血压及心肌收缩性而发挥治疗效果。三类钙通道阻滞药均可使用。
（3）不稳定型心绞痛：较为严重，昼夜均可发作，由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起。维拉帕米和地尔硫䓬疗效较好，硝苯地平宜与 β 受体阻断药合用。
3. 心律失常 钙通道阻滞药治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。三类钙通道阻滞药减慢心率的作用程度有差异，维拉帕米和地尔硫䓬减慢心率作用较明显，硝苯地平较差，甚至反射性加快心率，因而不用于治疗心律失常。
4. 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂利嗪等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞。
5. 其他 钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平和地尔硫䓬可改善大多数雷诺病患者的症状，还用于预防动脉粥样硬化的发生。此外，钙通道阻滞药还可用于支气管哮喘、偏头痛等。现证实维拉帕米可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，临床上用做肿瘤耐药性逆转剂。
六、钙通道阻滞药的不良反应及相互作用
钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低。不良反应与其阻滞钙通道、扩张血管以及抑制心肌等作用有关。常见颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫䓬严重不良反应有低血压及心功能抑制等。维拉帕米能导致窦性心动过缓、房室传导阻滞等不良反应。硝苯地平偶有脉搏加快、心悸等不良反应，禁用于心源性休克患者。
钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高，用药应注意药物间的相互作用。钙通道阻滞药能提高地高辛浓度，延长西咪替丁的 t1/2，而硝苯地平可降低奎尼丁的血药浓度。维拉帕米与地高辛合用时，可使地高辛的血药浓度升高 70%，引起心率减慢，因为维拉帕米能抑制地高辛经肾小管分泌，减少消除，故二药合用时宜减少地高辛用量。钙通道阻滞药与克拉霉素同时服用会增加肾损伤、低血压和死亡风险。硝苯地平与利福平合用降低硝苯地平的有效血药浓度。硝苯地平与西咪替丁合用可升高硝苯地平的有效血药浓度而加强其抗高血压作用。
