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阿片（opium）为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，其药理功效早在公元前 3 世纪即有文献记载，在公元 16 世纪已被广泛地用于镇痛、止咳、止泻、镇静催眠。现已知阿片含有 20 余种生物碱，其中仅有吗啡、可待因和罂粟碱（papaverine）具有临床药用价值。阿片类药物（opiates）是源自阿片的天然药物及其半合成衍生物的总称。机体内能与阿片类药物结合的受体称之为阿片受体（opioid receptor）。
1962 年，我国学者邹冈、张昌绍等首次证明吗啡镇痛作用部位在中枢第三脑室和中脑导水管周围灰质，这一杰出的工作被誉为吗啡镇痛作用机制研究的“里程碑”，具有划时代的意义。1973 年，Solomon H. Snyder 及其同事找到了阿片类药物能被特异性受体识别的直接证据，其后的药理学实验结果提示，阿片受体类型不止一种，这一推论在 1992 年通过受体分子克隆技术得到证实。现有结果表明，脑内阿片受体主要存在于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区。机体内主要由μ（包括 μ1、μ2）受体（MOR）、δ（包括 δ1、δ2）受体（DOR）、κ（包括 κ1、κ2、κ3）受体（KOR）这三类阿片受
体介导阿片类药物的药理效应，其相应的编码基因为 Oprm1、Oprd1 和 Oprk1。其中，μ 受体是介导吗啡镇痛效应的主要受体，也介导镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快及依赖性等效应；κ 受体主要介导脊髓镇痛效应，也介导镇静作用；δ 受体介导的镇痛效应不明显，但能引起抗焦虑和抗抑郁作用，成瘾性较小。这三类阿片受体均有 7 个跨膜区，属于 G 蛋白偶联受体，分别由 372、380 和 400 个氨基酸残基组成，氨基酸序列同源性高达 60%，其 C 末端至半胱氨酸残基区域高度保守。
阿片受体的发现提示机体内存在内源性的阿片样物质。1975 年，John Hughes 和 Hans Kosterlitz 成功地从脑内分离出 2 种五肽，即甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin）和亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin），并 证 明 它 们 能 与 阿 片 类 药 物 竞 争 受 体，且 具 有 吗 啡 样 药 理 作 用。 其 后 又 陆 续 发 现 β - 内啡肽（β-endorphin）、强啡肽 A 和 B（dynorphin A、B）以及内吗啡肽 -1 和 2（endomorphin-1、2）等与阿片类药物作用相似的肽，统称为内源性阿片肽（endogenous opioid peptides）。到目前为止，内源性阿片肽共有12 种，分属于脑啡肽、内啡肽、强啡肽、孤啡肽和内吗啡肽五大家族。阿片肽在体内分布广泛，除中枢神经系统外，也分布于自主神经节、肾上腺、消化道等组织和器官。在脑内，阿片肽与阿片受体的分布相似，广泛分布于纹状体、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、低位脑干、脊髓胶质区等许多脑区。虽然阿片肽由不同前体经蛋白酶切降解而成，但多数在 N 端有相同氨基酸序列（Tyr-Gly-Gly-Phe）。阿片肽主要发挥神经调质作用，常与其他神经递质共存，调节痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反
应等。阿片肽与阿片受体特异性结合产生吗啡样作用，其效应可被阿片受体拮抗药纳洛酮所阻断。此外，自 20 世纪 80 年代开始，已人工合成许多阿片肽类物质，其中有些能特异性地激动某种受体，如DAMGO 激动 μ 受体，DPDPE 激动 δ 受体，U-50488 和 U-69593 激动 κ 受体。相应的拮抗药分别为：CTOP、naltrindole、nor-binaltorphimine，这些工具药的出现为阿片受体的研究提供了有力的手段。根据阿片类药物对不同亚型阿片受体亲和力及内在活性的不同，将药物分为阿片受体完全激动药、部分激动药和拮抗药（表 19-1）。
1994 年，James R. Bunzow 和 Catherine Mollereau 两个实验室同时克隆出阿片受体样 1（opioid receptor-like 1，ORL1）受体，因该受体与当时已知的阿片受体激动药的亲和力极低，故又称孤儿阿片 受 体。1995 年，Jean-Claude Meunier 和 Rainer K. Reinscheid 实 验 室 分 别 克 隆 出 内 源 性 配 体（17肽），其化学结构与强啡肽高度相似，能选择性激活孤儿受体，称为孤啡肽（orphanin FQ）或痛敏肽（nociceptin）。因此 ORL1 受体又称痛敏肽 / 孤啡肽受体（nociceptin/orphanin FQ receptor，NOPr）。痛敏肽 / 孤啡肽受体广泛分布于中枢神经系统如下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角等部位，特别是在中枢下行痛觉抑制通路有高表达，参与痛觉感受和调控过程。但其效应似乎与机体疼痛的状态有关，痛敏肽 / 孤啡肽既能阻断阿片类物质的镇痛作用，也能通过抑制戒断期间的痛觉过敏介导阿片类物质的镇痛作用。此外，孤啡肽受体参与阿片类药物耐受和依赖性的形成，也与机体应激反应、摄食行为和学习记忆过程有关。
根据药理作用机制，中枢镇痛药可分为 3 类：①吗啡及阿片受体完全激动药；②阿片受体部分激动药；③其他中枢镇痛药。
