一、帕金森病发病机制简介

帕金森病（PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans），是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。因英国人 James Parkinson 于 1817 年首先描述而得名，其典型症状为静止性震颤（resting tremor）、肌强直（muscular rigidity）、运动迟缓（bradykinesia）和共济失调（ataxia）。临床上按不同病因分为原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症、化学药物（如 Mn²⁺、CO、抗精神病药）中毒等四类，它们均出现相同的主要症状，总称为帕金森综合征（Parkinsonism）。

PD 的病因及发病机制尚不清楚。1960 年，奥地利医生 Oleh Hornykiewicz 首先发现原发性 PD 患者的黑质和纹状体内多巴胺含量极度减少。其后研究发现 PD 患者黑质多巴胺能神经元几乎完全丢失，导致其投射到纹状体的神经纤维末梢退行性变性。以此为基础提出的发病机制假说即“多巴胺学说”。该学说认为，PD 是纹状体内多巴胺（dopamine，DA）减少或缺乏所致，其原发性因素是黑质内多巴胺能神经元退行性病变。黑质中 DA 能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾 -壳核神经元形成突触，以 DA 为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用；另一方面，尾核中的胆碱能神经元与尾 -壳核神经元形成突触，以 ACh 为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用，这两条通路功能处于平衡状态，共同调节运动功能。PD 患者因黑质病变，DA 合成减少，使纹状体 DA 含量减少，造成黑质 -纹状体通路 DA 能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，因而出现肌张力增高症状。该学说得到许多事实支持：PD 患者纹状体中 DA 含量仅为正常人的 5%～10%；提高脑内 DA 含量或应用 DA 受体激动药显著缓解震颤麻痹等症状；耗竭黑质 -纹状体内 DA、用神经毒素 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）选择性地破坏黑质 DA 能神经元，或长期使用 DA 受体拮抗药均可导致震颤麻痹；胆碱受体阻断药缓解 PD 的某些症状。

关于黑质 DA 能神经元发生退行性病变的机制，比较公认的是“氧化应激”学说：一般情况下，DA通过 MAO 催化氧化脱氨代谢，所产生的过氧化氢（H₂O₂）能被抗氧化系统清除。但在氧化应激时，DA的氧化代谢是多途径的，产生大量的 H2O2 和超氧阴离子（O₂^-·），在黑质部位 Fe²⁺ 催化下，进一步生成毒性更大的羟自由基（·OH），而此时黑质线粒体呼吸链复合物Ⅰ（complexⅠ）活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）耗竭，无法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏 DA 能神经元膜功能或直接破坏细胞 DNA，最终导致神经元变性。这一学说得到如下证据支持：PD 患者黑质中发现“两多两少”：Fe（尤其是 Fe²⁺）增加，O₂^-·和·OH 增加；抗氧化物谷胱甘肽几乎消失，线粒体呼吸链复合物Ⅰ功能严重不足。

现已知，脑内 DA 受体可分为 D₁～D₅ 五个亚型，均为 G 蛋白偶联受体，分子结构由 7 个跨膜结构域组成。其中 D₁、D₅ 受体胞内 C 端片段较长，被称为 D₁ 样受体，总体上起兴奋性作用；D₂、D₃ 和 D₄ 这3 个受体胞内片段较长，被称为 D₂ 样受体，总体上起抑制性作用（表 17-1）。

经典的抗 PD 药主要包括拟多巴胺类药和抗胆碱药两类。前者通过直接补充 DA 前体物、激动DA 受体或抑制 DA 降解而产生作用；后者通过拮抗相对过高的胆碱能神经功能而缓解症状。两药合用可增加疗效，其总体目标是恢复 DA 能和胆碱能神经系统功能的平衡状态。“氧化应激”学说为 PD的治疗带来新的思路，即从治疗综合征方向转向预防 DA 神经元变性的问题。如现已证明司来吉兰除选择性抑制 MAO-B 外，也是一种有效的自由基清除剂。此外，DA 受体及其亚型选择性激动药已成为 PD 治疗的亮点。其他治疗手段如深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）已成为治疗中晚期 PD的有效疗法。一些新的治疗手段如多能干细胞移植、基因干预治疗等正在探索中。