第二节 β肾上腺素受体阻断药

β 肾上腺素受体阻断药（β-adrenoreceptor blockers，β-adrenoreceptor antagonists）能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争 β 受体，从而拮抗其 β 型拟肾上腺素作用。他们与激动药呈典型的竞争性拮抗（图 11-2）。β 肾上腺素受体阻断药可分为非选择性的（β₁、β₂ 受体阻断药）和选择性的（β₁ 受体阻断药）两类。

图 11-2 普萘洛尔的典型竞争性拮抗曲线

在 β 受体阻断药物中，部分具有内在拟交感活性，因此本类药物又可分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性两类。

【体内过程】 β 受体阻断药的体内过程特点与各类药的脂溶性有关。β 受体阻断药口服后自小肠吸收，但由于受脂溶性及首过消除的影响，其生物利用度个体差异较大。如普萘洛尔、美托洛尔等口服容易吸收，而生物利用度低；吲哚洛尔、阿替洛尔生物利用度相对较高。进入血液循环的 β 受体阻断药一般能分布到全身各组织，高脂溶性和低血浆蛋白结合率的 β 受体阻断药，分布容积较大。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢，少量以原形随尿排泄。本类药物的半衰期多数在 3～6 小时，纳多洛尔的半衰期可达14～24 小时，属长效 β 受体阻断药。脂溶性小的药物，如阿替洛尔、纳多洛尔主要以原形经肾排泄。由于本类药物主要由肝代谢、肾排泄，对肝、肾功能不良者应调整剂量或慎用，见表 11-1。

【药理作用】

1.受体阻断作用

（1）心血管系统：在整体实验中，β 受体阻断药的作用取决于机体去甲肾上腺素能神经张力以及药物对 β 受体亚型的选择性。例如，它对正常人休息时心脏的作用较弱，当心脏交感神经张力增高时（运动或病理状态），对心脏的抑制作用明显，主要表现为心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出量减少，心肌耗氧量下降，血压略降。β 受体阻断药还能延缓心房和房室结的传导，延长心电图的 P-R 间期（房室传导时间）。应用 β 受体阻断药普萘洛尔引起肝、肾和骨骼肌等血流量减少，一方面来自其对血管β₂ 受体的阻断作用，另一方面与其抑制心脏功能，反射性兴奋交感神经，使血管收缩、外周阻力增加有关。β 受体阻断药对正常人血压影响不明显，而对高血压患者具有降压作用。本类药物用于治疗高血压疗效可靠，但其降压机制复杂，可能涉及药物对多种系统 β 受体阻断的结果。

（2）支气管平滑肌：非选择性的 β 受体阻断药阻断支气管平滑肌的 β₂ 受体，收缩支气管平滑肌而增加呼吸道阻力。但这种作用较弱，对正常人影响较少，对于支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者，有时可诱发或加重哮喘。选择性 β₁ 受体阻断药的此作用较弱。

（3）代谢

1）脂肪代谢：一般认为人类脂肪的分解主要与激动 β₁、β₃ 受体有关，近年 β₃ 受体研究较多，认为存在于脂肪细胞中的 β₃ 受体介导脂肪分解，最近人类 β₃ 受体已被克隆。长期应用非选择性 β 受体阻断药可以增加血浆中极低密度脂蛋白（VLDL），中度升高血浆甘油三酯，降低高密度脂蛋白（HDL），而低密度脂蛋白（LDL）浓度无变化，减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放，增加冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险性。选择性的 β₁ 受体阻断药对脂肪代谢作用较弱，其作用机制尚待研究。

2）糖代谢：肝糖原的分解与激动 α₁ 和 β₂ 受体有关，儿茶酚胺增加肝糖原的分解，可在低血糖时动员葡萄糖。当 β 受体阻断药与 α 受体阻断药合用时则可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。普萘洛尔并不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，可能是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺释放所致的糖原分解。β 受体阻断药往往会掩盖低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时诊断。

3）甲状腺功能亢进时，β 受体阻断药不仅能对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高，而且也可抑制甲状腺素（T₄）转变为三碘甲状腺原氨酸（T₃）的过程，有效控制甲亢症状。

（4）肾素：β 受体阻断药通过阻断肾小球旁器细胞的 β₁ 受体而抑制肾素的释放，这可能是其降血压作用原因之一。

2.内在拟交感活性  有些 β 肾上腺素受体阻断药除了能阻断 β 受体外，对 β 受体亦具有部分激动作用（partial agonistic action），也称内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity，ISA）。由于这种作用较弱，通常被其 β 受体阻断作用所掩盖。若对实验动物预先给予利血平以耗竭体内儿茶酚胺，使药物的 β 受体阻断作用无从发挥，这时再用具有 ISA 的 β 受体阻断药，其激动 β 受体的作用即可表现出来，引起心率加速，心排出量增加等。ISA 较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管作用较不具 ISA 的药物弱。

3.膜稳定作用  实验证明，有些 β 受体阻断药具有局部麻醉作用（local anesthetic action）和奎尼丁样作用，这两种作用都由于其降低细胞膜对离子的通透性所致，故称为膜稳定作用。对人离体心肌细胞的膜稳定作用仅在高于临床有效血药浓度几十倍时发生。此外，无膜稳定作用的 β 受体阻断药对心律失常仍然有效。因此认为这一作用在常用量时与其治疗作用无明显相关。

4.眼  降低眼内压，治疗青光眼，其作用机制可能是通过阻断睫状体的 β 受体，减少 cAMP 生成，进而减少房水产生。

【临床应用】

1.心律失常  对多种原因引起的快速型心律失常有效，尤其对运动或情绪紧张、激动所致心律失常或因心肌缺血、强心苷中毒引起的心律失常疗效好。

2.心绞痛和心肌梗死  对心绞痛有良好的疗效。对心肌梗死，早期应用普萘洛尔、美托洛尔和噻吗洛尔等均可降低心肌梗死患者的复发和猝死率。

3.高血压  β 受体阻断药是治疗高血压的基础药物。

4.充血性心力衰竭  β 受体阻断药对扩张型心肌病的心力衰竭治疗作用明显，现认为与以下几方面因素有关：①改善心脏舒张功能；②缓解由儿茶酚胺引起的心脏损害；③抑制前列腺素或肾素所致的缩血管作用；④使 β 受体上调，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性。

5.甲状腺功能亢进  近年将普萘洛尔用于治疗甲状腺功能亢进（甲亢）。甲亢时儿茶酚胺的过度作用引起的多种症状与 β 受体兴奋有关，特别是心脏和代谢方面的异常，因此应用 β 受体阻断药治疗效果明显。

6.其他  噻吗洛尔局部应用减少房水形成，降低眼内压，用于治疗原发性开角型青光眼。新开发的治疗青光眼的 β 受体阻断药有左布诺洛尔（levobunolol）、美替洛尔（metipranolol）等。另外，β 受体阻断药还可用于偏头痛、减轻肌肉震颤及酒精中毒等。

【不良反应及禁忌证】 一般不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。严重的不良反应常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括：

1.心血管反应  由于对心脏 β₁ 受体的阻断作用，出现心脏功能抑制，特别是心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的患者，由于其心脏活动中交感神经占优势，故对本类药物敏感性提高，加重病情，甚至引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞以致心搏骤停等严重后果。具有 ISA的 β 受体阻断药较少出现心动过缓、负性肌力等心功能抑制现象。同时服用维拉帕米或用于抗心律失常时应特别注意缓慢型心律失常。对血管平滑肌β₂受体的阻断作用，可使外周血管收缩甚至痉挛，导致四肢发冷、皮肤苍白或发绀，出现雷诺症状或间歇跛行，甚至可引起脚趾溃烂和坏死。

2.诱发或加重支气管哮喘  由于对支气管平滑肌 β₂ 受体的阻断作用，非选择性 β 受体阻断药可使呼吸道阻力增加，诱发或加剧哮喘，选择性 β₁ 受体阻断药及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述不良反应，但这类药物的选择性往往是相对的，故对哮喘患者仍应慎重。

3.反跳现象  长期应用 β 受体阻断药时如突然停药，可引起原来病情加重，如血压上升、严重心律失常或心绞痛发作次数增加，甚至产生急性心肌梗死或猝死，此种现象称为停药反应。其机制与受体向上调节有关，因此在病情控制后应逐渐减量直至停药。

4.其他  偶见眼 -皮肤黏膜综合征，个别患者有幻觉、失眠和抑郁症状。少数人可出现低血糖及加强降血糖药的降血糖作用，掩盖低血糖时心悸的症状而出现严重后果，此时，可慎重选用具有 β₁ 受体选择性的阻断药。

禁忌证：禁用于严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的患者。心肌梗死患者及肝功能不良者应慎用。