一、易逆性抗胆碱酯酶药

（一）作用机制

多数易逆性抗 AChE 药分子结构中含有带正电荷的季铵基团和酯结构（图 7-2），如新斯的明以季铵阳离子与 AChE 的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与 AChE 酯解部位的丝氨酸羟基形成共价键，形成新斯的明与 AChE 的复合物；随后新斯的明中的二甲胺基甲酰基转移到丝氨酸羟基，生成二甲胺基甲酰化 AChE。该酶中二甲胺基甲酰化丝氨酸缓慢水解，最后形成二甲胺基甲酸和复活的 AChE。由于二甲胺基甲酰化 AChE 较乙酰化 AChE 水解速度慢，故酶的活性暂时消失，但作用维持时间比难逆性抗 AChE 药有机磷酸酯类短，因此属于易逆性抗 AChE 药（图 7-3）。

图 7-2 易逆性抗胆碱酯酶药化学结构

图 7-3 抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活药的作用机制

AChE，乙酰胆碱酯酶；P_r，C₃H₇。

（二）一般特性

【体内过程】毒扁豆碱易由胃肠道、皮下及黏膜吸收，能透过血脑屏障，滴眼时如不压迫内眦，可经鼻腔黏膜吸收而引起全身反应。注射给药时，主要经血浆中包括胆碱酯酶在内的酯酶水解灭活，尿中排泄极少。新斯的明及其他季铵类药物口服吸收差，不易透过血脑屏障。新斯的明和吡斯的明可被血浆酯酶水解，水解产物季醇及母体化合物经尿排泄，t_1/2 为 1～2 小时。抗 AChE 药的作用维持时间主要决定于其与 AChE 结合复合物的稳定程度。

【药理作用】

1.眼  本类药物结膜用药时，可使位于虹膜边缘的瞳孔括约肌和睫状肌收缩，产生瞳孔缩小和调节痉挛的作用。其中缩瞳作用可在几分钟内显现，30 分钟达最大反应，持续数小时至数天。尽管瞳孔可缩至“针尖样”大小，但对光反射一般不消失。由于缩瞳作用可促进房水回流，从而使升高的眼内压下降。而调节痉挛维持时间一般比缩瞳时间短。

2.胃肠道  不同药物对胃肠道平滑肌作用不同。新斯的明可促进胃平滑肌收缩及增加胃酸分

泌。当切断支配胃的双侧迷走神经后，新斯的明此作用被减弱。新斯的明对食管下段具有兴奋作用，对于食管明显弛缓和扩张的患者，新斯的明能促进食管的蠕动，增加其张力。新斯的明还可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容物排出。

3.骨骼肌神经肌肉接头  大多数强效抗 AChE 药对骨骼肌的作用主要是通过抑制神经肌肉接头 AChE，而某些季铵类抗 AChE 药如新斯的明还可直接激动 N_M 受体。抗 AChE 药可逆转由非除极化型肌松药引起的肌肉松弛，但不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹，因后者引起肌肉麻痹主要是由神经肌肉运动终板去极化所致。治疗剂量下，本类药物可适度增强内源性 ACh 的作用，导致骨骼肌收缩力增强，尤其对箭毒样竞争性神经肌肉阻滞剂所致的肌无力作用明显，对重症肌无力有效。大剂量时，由于体内堆积的 ACh 导致肌纤维震颤，继而整个运动单位的肌束震颤，随着体内AChE 抑制程度的加重，肌张力逐渐下降，其作用与除极化型肌松药琥珀胆碱相似。

4.心血管系统  抗 AChE 药对心血管系统作用较复杂，因为 ACh 可作用于神经节和节后纤维，影响心血管功能。交感和副交感神经节兴奋后，对心血管的效应是相反的，因此最后效应为二者的综合结果。由于副交感神经对心脏的支配占优势，ACh 对心脏的主要作用表现为心率减慢、心输出量下降。抗 AChE 药对血管平滑肌和血压的影响较直接胆碱受体激动药弱。但大剂量抗 AChE 药可引起血压下降，与药物作用于延髓的心血管运动中枢有关。

5.其他  由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺（胃窦 G 细胞和壁细胞）、小肠及胰腺泡腺体等均受胆碱能节后纤维支配，故低剂量的抗 AChE 药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用，较高剂量可增加基础分泌率。本类药物还可收缩支气管和输尿管平滑肌，并使后者的蠕动增加。

此外，抗 AChE 药对中枢各部位有一定兴奋作用，但在高剂量时常引起抑制或麻痹，与血氧过低密切相关。

【临床应用】

1.重症肌无力  重症肌无力是一种自身免疫性疾病，主要为机体对自身突触后运动终板的 N_M受体产生免疫反应，在患者血清中可见抗 N_M 受体的抗体，从而导致 N_M 受体数目减少。新斯的明、吡斯的明和安贝氯铵为重症肌无力的控制症状的药物。剂量必须控制在能改善临床症状为度。由于这些药物作用时间较短，故需反复给药。

2.腹气胀和尿潴留  以新斯的明疗效较好，可用于手术后及其他原因引起的腹气胀及尿潴留，可皮下或肌内注射，而溴化新斯的明可口服。

3.青光眼  以毒扁豆碱、地美溴铵应用相对较多。滴眼后可使瞳孔缩小，眼内压下降。闭角型青光眼常用本类药物进行短时的紧急治疗，长期疗法为手术治疗。开角型青光眼的发作具有逐渐加重的特点，且常对手术治疗反应不佳，可用本类药物作长期治疗。

4.竞争性  N_M 受体或 M 受体阻断药过量时的解毒 新斯的明、依酚氯铵和加兰他敏可用于竞争性 N_M 受体阻断药如筒箭毒碱过量时的解毒。毒扁豆碱也用于 M 胆碱受体阻断药如阿托品等药物中毒的解救。也可用于治疗某些具有中枢抗胆碱作用的药物中毒，但应注意毒扁豆碱本身可产生严重的中枢毒性。

5. 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）  多奈哌齐和加兰他敏等可用于延缓轻、中度 AD 的进程，但不能阻止进程。