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医誓

     凡大医治病,必当安神定志,无欲无求,先发大慈恻隐之心,誓愿普救含灵之苦。若有疾厄来求救者,不得问其贵贱贫富,长幼妍蚩,怨亲善友,华夷愚智,普同一等,皆如至亲之想。亦不得瞻前顾后,自虑吉凶,护惜身命。见彼苦恼,若己有之,深心凄怆。勿避险巇、昼夜、寒暑、饥渴、疲劳,一心赴救,无作功夫形迹之心。

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四、药理学发展前景

现代药理学正在经历一个高速发展阶段,进入一个崭新纪元,理念上的更新层出不穷,技术上的创新日新月异。目前对药物作用机制的认识相当有限,新药研发面临诸多困难,许多疾病尚无安全有效的治疗药物。因此,现代药理学目前正处于一个既充满机遇,又富有挑战的时代,在今后一段时间内,药理学的发展除上述的药理学新分支以外,还将会呈现出以下趋势。

1. 发明和发展有效的药物靶向递送系统  遗传药理学、表观遗传药理学、药物基因组学等涉及基因治疗的药物发展,无疑具有宽广前景和深远意义。这类药物的靶点分子易于发现,而且靶点特异性强,但其发展受限于一个瓶颈,那就是缺乏有效的药物靶向运送系统。因此,发明和发展有效的药物靶向运送系统(途径、方法和技术)将成为药理学发展的一个主要方向。

2.高通量药物筛选和人工智能技术  目前,一个新药从研发开始到最终上市的整个历程耗时长(10~15 年)、耗资大且耗人力,导致该局面的重要原因之一是新药先导化合物的发现与优化速度缓慢。高通量药物筛选技术的发展有助于解决该问题。该技术是以 DNA 序列、蛋白质分子水平或化合物样品库为基础,以芯片技术作为实验工具载体,通过自动化操作系统执行实验过程,运用灵敏快速的检测仪器采集实验数据,最后使用计算机对实验数据进行分析处理,同一时间对数以千万样品进行检测,从中筛选出目的先导化合物。人工智能(artificial intelligence,AI)技术的应用有望提高新药研发的成功概率。AI 发现药物分子成为 2020 年“全球十大突破性技术”之一,也是我国药品开发的新方向。通过将机器学习、深度学习、图像识别、认知计算等系列 AI 技术有机嵌入至新药研发的各环节,如药物结构预测、药物靶标发现、新药分子设计及试验设计等将大大缩短新药研发过程,提升新药研发效率。AI 赋能新药研发将助力开创新的药物研究范式和开发流程,加速疾病特效药、候选药的诞生。

3.组合化学的发展及其在药理学的应用  组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械结合一体的新学科,能够在短时间内将不同构建模块巧妙构思,根据组合原理,系统反复连接,从而产生大批的分子多样性群体,形成化合物库,然后运用组合原理,以巧妙的技术对化合物库成分进行筛选优化,最终得到具有目标性能的化合物结构,因此能够大大加快化合物库的合成及筛选速度,从而加快新药的研制速度。组合化学已应用于新药物的设计、合成和筛选,并将成为新药研制的一条常规途径。

4.基因药物与核酸药物  随着 2005 年人类基因组计划(human genome project,HGP)测序完成,医学科学发展进入到后基因组(post genome)时代,基因组学研究由基因组的结构基因组学转向功能基因组学。应用功能基因组学,揭示了基因变异与药物个体效应间存在相互性,获得了基因变异导致疾病的证据,并用基因编辑技术对基因变异疾病的目标基因进行“编辑”和精准治疗。同时,基因药物有了突破性的发展,包括基于病毒载体的遗传病治疗药物、溶瘤病毒、基因编辑药物、核酸药物(包括小干扰 RNA、小激活 RNA、微小 RNA、信使 RNA)等。全球首个小干扰 RNA(siRNA)降脂药物—inclisiran(ALN-PCSsc),通过靶向抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 /kexin9 型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)降低低密度脂蛋白,具有长效、靶点明确的优势(详见第二十八章抗动脉粥样硬化药)。尽管核酸药物的成药性、转运载体的安全性和效率仍是基因药物研发面临的问题,但随着递送技术和 RNA 药物形式的多样化发展,核酸药物将为基因药物研发提供广阔前景,是我国药品开发的新方向。

5.药物蛋白质组学  药物靶点的发现和确认是新药研发的第一步,也是第一个限速步骤。进入21 世纪,科学家面临着从基因组到蛋白质组的转变,如果说基因组学提供了基因治疗(包括遗传和表观遗传的调控)的理论基础,那么蛋白质组学则是基因组和药物发现之间的桥梁。蛋白质分子是机体内的功能分子,它们的改变直接决定细胞功能,进而影响疾病状态。从药物治疗的角度看,蛋白质表达和功能的改变都可以直接影响药物的安全性和有效性。近年来,蛋白质组学在药物研究领域有着越来越多的应用,通过对比健康状态与疾病状态的细胞或组织蛋白质组表达差异,以蛋白质谱的差异对患者进行分类,并用于药物研究以及药物治疗前后蛋白质表达状况的比较分析,以评价药物类似物的结构与活性关系,寻找高活性的药物。药物蛋白质组学的研究内容包括在临床前研究中发现新的治疗靶点和针对所有靶点的全部化合物,在临床研究中发现药物作用的特异蛋白并作为诊断和治疗标志物,有助于发现新的治疗靶点,并明显提高药物发现的效率。