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膀胱肿瘤（tumor of bladder）发病率居泌尿、男生殖系统恶性肿瘤第二位，绝大多数来自上皮组织，其中 90% 以上为尿路上皮癌，鳞癌和腺癌各占 2%～3%；1%～5% 来自间叶组织，多数为肉瘤如横纹肌肉瘤，多见于儿童。本节主要介绍来自上皮的膀胱癌（bladder cancer）。
【病因】引起膀胱癌的病因还未完全明了，其主要致病危险因素包括：
1.吸烟 是最重要的致癌因素，约 50% 膀胱癌与吸烟有关。吸烟可使膀胱癌发病风险增加 2～3 倍，可能与香烟含有多种芳香胺的衍生物有关。戒烟后膀胱癌的发病风险会有所下降。
2.长期接触工业化学产品 如染料、皮革、橡胶、塑料、油漆等，发生膀胱癌的风险显著增加。现已肯定主要致癌物质是联苯胺、β-萘胺、4-氨基双联苯等。
3.膀胱慢性感染与异物长期刺激 如膀胱结石、膀胱憩室、血吸虫感染或长期留置导尿管等，会增加膀胱癌的发生风险，其中以鳞癌多见。
4.其他 应用环磷酰胺、吡格列酮、含马兜铃酸药物、染发以及盆腔放射治疗等，均可成为膀胱癌的诱因。
【病理】主要涉及肿瘤的组织学分级、生长方式和浸润深度，其中组织学分级和浸润深度对预后的影响最大。
1.组织学分级 目前针对膀胱尿路上皮肿瘤普遍采用 WHO 分级系统，包括 WHO 1973 和WHO 2016 分级系统。WHO 1973 分级系统根据癌细胞的分化程度分为高分化、中分化和低分化三个级别，分别用 G1、G2、G3表示。WHO 2016分级系统分为低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤（papillary urothelial neoplasm of low malignant potential，PUNLMP）、低级别（low grade，LG）尿路上皮癌和高级别（high grade，HG）尿路上皮癌。WHO 1973 和 WHO 2016 分级系统是两个不同的分类系统，两者之间不能逐一对应（图 55-4）。
图 55-4 尿路上皮癌 WHO 1973 和 WHO 2016 分级系统
2.生长方式 分为原位癌（carcinoma in situ，CIS）、乳头状癌及浸润性癌。原位癌局限在黏膜内，无乳头亦无浸润基底膜现象，但与肌层浸润性直接相关。尿路上皮癌多为乳头状，高级别者常有浸润。不同生长方式可单独或同时存在。
3.浸润深度 根据肿瘤浸润膀胱壁的深度、区域淋巴结和全身转移情况，采用 2017 年 TNM 分期标准（表 55-2）进行评估，是判断预后的最有价值指标之一。临床上将 Tis、Ta、和 T1期肿瘤称为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），T2及 T2期以上则称为肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。原位癌属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，发生肌层浸润的风险较高（图 55-5）。
图 55-5 膀胱癌局部浸润深度
4.复发、进展与转移 膀胱癌易复发，非肌层浸润性膀胱癌的复发率高达 50%～70%，约 15% 的病人复发后可进展为肌层浸润性膀胱癌。肿瘤向膀胱壁浸润，可突破浆膜层侵及邻近器官。淋巴转移是最主要的早期转移途径，主要转移到闭孔及髂血管旁等盆腔淋巴结。血行转移多在晚期，主要转移至骨、肺、肝、肾上腺等。种植转移可见于腹部切口、切除的膀胱前列腺窝和腹腔。
【临床表现】 发病年龄大多数为 50～70 岁，男女比例约为（3～4）∶1。
血尿是膀胱癌最常见的症状。80%～90% 的病人以间歇性、无痛性、全程肉眼血尿为首发症状，可自行减轻或停止，易给病人造成“好转”或“治愈”的错觉而延误治疗。有时可仅为镜下血尿。出血量与肿瘤大小、数目及恶性程度并不一致。也有病人以尿频、尿急、尿痛为首发症状，常与弥漫性原位癌或肌层浸润性膀胱癌有关。少部分病人可无明显症状而在体检时偶然发现膀胱肿瘤。
三角区及膀胱颈部肿瘤可造成膀胱出口梗阻，导致排尿困难和尿潴留。肿瘤侵及输尿管可致肾积水而出现腰痛。广泛浸润盆腔或转移时，出现腰骶部疼痛、下肢水肿、贫血、体重下降等症状。骨转移时可出现骨痛。
鳞癌多为结石或感染长期刺激所致，可伴有膀胱结石。
【诊断】中老年人出现无痛性肉眼血尿，或尿常规检查提示反复镜下血尿，应警惕泌尿系肿瘤的可能，尤以膀胱癌多见。下列检查方法有助于确诊。
1.尿细胞学及荧光原位杂交检查 在新鲜尿液沉渣中常可发现脱落的肿瘤细胞，故尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。尿细胞学检查诊断膀胱癌的灵敏度为 13%～75%，特异度为 85%～100%。低级别肿瘤细胞不易与正常尿路上皮细胞以及炎症或结石引起的变异细胞相鉴别。
尿液荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检查是通过荧光标记探针检测脱落细胞中 3、7、17 号染色体和 9p21 位点的非整倍体来诊断尿路上皮肿瘤。由于肿瘤基因变异常早于形态学异常，因此尿 FISH 检查具有比尿细胞学检查更高的诊断灵敏度，但特异度略低于尿细胞学检查。
2.尿肿瘤标志物检查 尿液 DNA 甲基化检查是近年研发的尿路上皮肿瘤标志物，在早期、微小和复发肿瘤的诊断上显现出一定的优势。其他标志物还有核基质蛋白 22（NMP22）、ImmunoCyt 等。
3.影像学检查 超声简便易行，容易发现直径＞0.5cm 的肿瘤，可作为病人的首选检查。IVU 和CTU 对较大的肿瘤可显示为充盈缺损，并可了解肾盂、输尿管有无肿瘤以及膀胱肿瘤对上尿路影响；如有肾积水或肾显影不良，提示膀胱肿瘤侵犯同侧输尿管口。CT 和 MRI 可以判断肿瘤浸润膀胱壁深度、淋巴结及内脏转移的情况。MRI 相较于 CT 具有更高的软组织对比度和分辨率（图 55-6），在诊断肌层浸润性膀胱癌的灵敏度和特异度优于 CT。18F-FDG PET-CT 检查可更早发现膀胱癌淋巴结转移。放射性核素骨扫描检查可了解有无骨转移。
4.膀胱镜检查、活检 病理活检是诊断膀胱癌最可靠的方法。膀胱镜可以直接观察到肿瘤的部位、大小、数目、形态（细蒂或广基），并可对肿瘤和可疑病变进行活检。原位癌（Tis）局部黏膜呈淡红色绒毛样黏膜改变，与充血的黏膜相似。低级别乳头状癌多呈浅红色，蒂细长，肿瘤有绒毛状分支。高级别浸润性癌呈深红色或褐色的团块状结节，基底部较宽，可有坏死或钙化。检查中需注意肿瘤与输尿管口及膀胱颈的关系以及有无憩室内肿瘤。此外，窄带光谱膀胱镜和蓝光膀胱镜等新技术的应用有助于提高膀胱癌的诊断率。如果影像学明确膀胱内肿瘤样病变，也可在麻醉下直接行诊断性经尿道电切，获得更准确的组织学诊断、病理分级和临床分期。
图 55-6 膀胱癌 MRI 表现
（1）膀胱癌，原发肿瘤分期 T1 （2）膀胱癌，原发肿瘤分期 T3b
【治疗】 采用以手术治疗为主的综合治疗。
1.非肌层浸润性膀胱癌（Tis、Ta、T1） 多采用经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT），术后辅助膀胱灌注化疗或免疫治疗。
TURBT 既是膀胱癌的重要诊断方法，同时也是首选的治疗手段。TURBT 可采用电刀或激光进行，应将肿瘤完全切除直至正常的膀胱壁肌层。
尽管 TURBT 可以完全切除 Ta、T1 期肿瘤，但术后存在复发或进展为肌层浸润性膀胱癌的风险。因此，术后应行辅助膀胱灌注化疗药物或免疫制剂。术后 24 小时内应即刻膀胱灌注化疗药物。对于中、高危病人还应进行维持膀胱灌注化疗或免疫治疗。常用化疗药物有丝裂霉素、表柔比星和吡柔比星等。卡介苗（bacillus Calmette-Guérin，BCG）是最有效的膀胱内免疫治疗制剂，疗效优于膀胱灌注化疗药物，一般在术后 2 周使用。
对于多发、复发或伴发原位癌的 T1 期高级别肿瘤，卡介苗治疗无效的肿瘤，膀胱非尿路上皮癌等高危非肌层浸润性膀胱癌，应行根治性膀胱切除术。
2.肌层浸润性膀胱癌（T2～T4） 对于无远处转移、局 部 可 切 除 的 肌 层 浸 润 性 膀 胱 癌（T2～4aN0～xM0），新辅助治疗联合根治性膀胱切除和盆腔淋巴结清扫术是目前的标准治疗方式，必要时行术后辅助治疗如化疗、放疗或免疫治疗。
手术切除范围包括：膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，并常规行盆腔淋巴结清扫术；男性应包括前列腺、精囊，女性应包括子宫、附件及阴道前壁；必要时还需同时行全尿道切除。术后需行尿流改道和重建术，主要包括原位新膀胱术、回肠通道术、输尿管皮肤造口术等。腹腔镜或机器人辅助腹腔镜的微创手术已逐渐成为根治性膀胱切除术的主要方式。
如身体条件不能耐受或不愿接受根治性膀胱切除术，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。在接受合适的保留膀胱手术后，应辅以化疗和放疗，并密切随访，必要时行挽救性膀胱切除术。
化疗是提高根治性膀胱切除术疗效的重要治疗手段，主要包括术前新辅助化疗和术后辅助化疗。
化疗选择以铂类为主的联合方案，常用化疗方案有 GC （吉西他滨和顺铂）、ddMVAC（甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂）等。放疗可单独或联合化疗一起应用。
对于无法手术治愈的转移性膀胱癌的首选治疗方法是全身治疗。如病人出现严重血尿、排尿困难和泌尿系统梗阻等，也可行姑息性膀胱切除及尿流改道手术。
近年来，抗体偶联药物治疗、免疫检查点抑制剂治疗、靶向治疗等也显现出良好的治疗效果，已经应用于术前新辅助治疗、术后辅助治疗或转移性膀胱癌病人。免疫治疗与化疗或抗体偶联药物联合治疗显现出更好的治疗效果。
3.膀胱鳞癌和腺癌 鳞癌和腺癌多为浸润性膀胱上皮肿瘤，分化差、侵袭性强，在明确诊断时往往已是晚期，根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术是其主要治疗方式。
【预后】膀胱癌病人 5 年总生存率 Ta～T1期约 90%～95%，T2期 69%～84%，T3期 35%～44%，T4期 5%～10%。
