第八节 早发性卵巢功能不全

·卵巢储备功能减退、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰代表了卵巢功能逐渐下降的三个不同阶段。

·半数以上的患者病因不明，目前尚无有效的方法恢复卵巢功能。

·主要临床表现为原发性闭经或继发性闭经。

·治疗原则是对无禁忌证者给予激素补充治疗至平均自然绝经年龄。赠卵体外受精-胚胎移植是解决绝大多数患者生育问题的主要途径。

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40岁以前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常、FSH水平升高、雌激素波动性下降。发病率为1%～5%，有增加趋势，报道的发病率可能低于实际发病率。

女性卵巢功能减退是一个逐渐进展的过程，POI是卵巢功能减退至一定阶段所发生的疾病状态，与之相关的另外两个疾病状态分别是卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）和卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）。DOR指卵巢内卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，伴抗米勒管激素水平降低、窦卵泡数减少、FSH升高，表现为生育能力下降，但不强调年龄、病因和月经改变。POF指女性40岁以前出现闭经、FSH＞40IU/L和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段。

【病因】

多数患者的发病原因目前尚不完全明确，主要由以下几种因素。

1.遗传因素  占POI病因的20%～25%，包括染色体异常和基因突变。染色体数目或结构异常见于10%～13％的患者，原发性闭经患者高于继发性闭经者。

（1）X染色体异常及相关基因异常：X染色体异常约占异常染色体核型的94%，最常见的异常核型是45，XO及其嵌合型、X染色体长臂或短臂缺失。X染色体候选基因包括BMP15、PGRMC1、FOX04、POF1B等。

（2）常染色体异常及相关基因异常：常染色体异常见于约2％的患者。常染色体候选基因包括：生殖内分泌功能相关的FSHR、CYP17、ESR1等，卵泡发生相关基因NOBOX、FIGLA、GDF9等，减数分裂和DNA损伤修复相关基因MCM8、MCM9、CSB-PGBD3等。但多数致病基因突变率不超过5%，单个基因的临床诊断价值有限。

（3）综合征型POI的相关基因异常：以POI为临床表型之一的遗传性综合征，如脸裂狭小、上脸下垂、倒转型内眦赘皮综合征、脑白质发育不良、共济失调-毛细血管扩张症等。综合征型POI在中国患者中罕见，其候选基因有FOX12、EIF2B和ATM等，但具体机制不清。

目前有13个基因被“在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）”命名为POF基因，其中NOBOX（POF5）、FIGLA（POF6）、ERCC6（POFJ1）、MSH5（POF13）由中国学者发现。

2.医源性因素  包括手术、放疗和化疗。手术引起卵巢组织缺损或局部炎症，放疗、化疗可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能。

3.免疫、环境及其他  自身免疫失调可能造成卵巢功能损伤，其中自身免疫性甲状腺疾病、Addison病与POI的关系最为密切。不良环境、不良生活方式及嗜好也可能影响卵巢功能。

【临床表现】

1.症状

（1）月经改变：从卵巢储备功能减退至功能衰竭，患者经历数年不等的过渡期，可先后出现月经频发或稀发、经量减少、闭经。

（2）雌激素水平低下表现：原发性闭经患者表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性闭经患者可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、情绪和认知功能改变、心血管症状等。

（3）不孕、不育：生育力显著下降；在卵巢储备减退的初期，由于偶发排卵，仍有5％左右的自然妊娠可能，但自然流产和胎儿染色体异常的风险增加。

（4）其他：因病因而异，如Turner综合征患者可发生心血管系统发育缺陷、智力障碍等异常。

2.体征  原发性闭经患者常伴发性器官和第二性征发育不良、体态发育和身高异常，继发性闭经患者有乳房萎缩、阴毛和（或）腋毛脱落、外阴阴道萎缩等。

【辅助检查】

1.基础内分泌测定  在月经周期的第2～4日，或闭经时随机血检测，两次检测间隔4周，至少两次血清基础FSH＞25IU/L；基础雌二醇水平因疾病初期卵泡的无序生长而升高（＞50pg/ml），继而降低（＜5pg/ml）。

2.超声  双侧卵巢体积较正常明显缩小；双侧小窦卵泡数（AFC）＜5枚。

3.血清AMH  ≤1.lng/ml。

4.遗传、免疫相关检测  染色体核型、甲状腺功能、肾上腺抗体检测等。

【诊断】

根据症状、体征，结合辅助检查做出诊断。

1.诊断标准

（1）年龄＜40岁；

（2）月经稀发或停经至少4个月及以上；

（3）至少2次血清基础FSH＞25IU/L（间隔＞4周）。

亚临床期POI:FSH值15～25IU/L，属高危人群。

2.病因诊断  结合病史、家族史、既往史、染色体及其他辅助检查结果进行遗传性、免疫性、医源性等病因学诊断。

【鉴别诊断】

需与以下情况相鉴别：卵巢抵抗综合征、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、功能性下丘脑性闭经、多囊卵巢综合征等。

【处理】

1.心理及生活方式干预  缓解心理压力，健康饮食、规律运动、戒烟，避免生殖毒性物质的接触。适当补充钙剂及维生素D，尤其是已出现骨密度降低者。

2.生育咨询  对有POI或者早绝经家族史或携带POI相关遗传变异的女性建议尽早生育，或适时进行生育力保存。

3.治疗  POI的发病机制尚不明确，目前仍无有效的方法恢复卵巢功能。

（1）激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT）：不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松症起到一级预防作用。若无禁忌证，POI女性均应给予HRT。由于诊断POI后仍有妊娠概率，对有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用复方短效口服避孕药；有生育要求的女性则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。

1）原发性闭经：从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，建议从12～13岁开始小剂量（成人剂量的1/8～l/4）开始补充雌激素，必要时可联合生长激素，促进身高生长。根据骨龄和身高的变化，在2～4年内逐渐增加雌激素剂量，有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜。

2）继发性闭经：需长期用药，应遵循以下原则：①时机：在无禁忌证、评估慎用证的基础上，尽早开始HRT；②持续时间：鼓励持续治疗至平均自然绝经年龄，之后可参考绝经后激素补充治疗方案继续进行；③剂量：使用标准剂量，不强调小剂量，根据需求适当调整；④方案：有子宫的女性应添加孕激素，没有子宫或已切除子宫者可单用雌激素。⑤随访：需每年定期随诊，以了解患者用药的依从性、满意度、副作用，必要时调整用药方案、剂量、药物、剂型。

（2）远期健康及并发症管理：POI女性发生骨质疏松、心血管疾病、认知功能障碍的风险增加，应通过健康生活方式减少危险因素带来的不良影响，包括负重运动、避免吸烟以及维待正常体重等。对于存在阴道干涩不适等泌尿生殖系统症状及性交困难者，可局部使用雌激素或阴道润滑剂。

（3）生育相关的管理

1）辅助生殖技术治疗：赠卵体外受精-胚胎移植是POI患者解决生育问题的可选途径，妊娠率可达40%～50%。亚临床期患者可尝试增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、激动剂短方案、微刺激及自然周期等方案，但妊娠率低，目前尚无最佳用药方案。

2）生育力保存：主要针对POI高风险人群、或因某些疾病、或接受损伤卵巢功能治疗的女性。根据患者意愿、年龄和婚姻清况，建议采取适当的生育力保存方法，包括胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻、促性腺激素释放激素激动剂等，但其中卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻尚存在的技术、伦理、安全性等间题尚需进一步研究探讨。