氯丙嗪

氯丙嗪又名冬眠灵(wintermine)，主要拮抗脑内边缘系统多巴胺(dopamine, DA)受体，这是其抗精神分裂症作用的主要机制。氯丙嗪也能拮抗肾上腺素ɑ受体和M胆碱受体，因此其药理作用广    泛，这是其长期应用产生严重不良反应的基础。DA能神经元并不只存在于边缘系统，如D2样受体也   分布在黑质－纹状体系统（锥体外系）以及其他区域（如下丘脑控制激素释放因子处）。因此，DA受体拮抗剂氯丙嗪虽可改善精神分裂症症状，但长期应用也可导致锥体外系运动障碍和内分泌改变。尽管氯丙嗪选择性较低，但作为第一个精神安定药及抗精神失常药，目前在临床治疗中仍发挥着巨大的 作用。

【体内过程】氯丙嗪口服后吸收慢而不规则，到达血药浓度峰值的时间为2~4小时。肌内注射吸收迅速，到达血液后，90％以上与血浆蛋白结合。氯丙嗪分布于全身，在脑、肺、肝、脾、肾中较多，其中脑内浓度可达血浆浓度的10倍。主要在肝经p450系统代谢为多种产物，经肾排泄。因其脂溶性高，       易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物。不同个体口服相同剂量的氯丙嗪后血药浓度可差10倍以上，故给药剂量应个体化。氯丙嗪在体内的消除和代谢随年龄而递减，故老年患者须减量。

【药理作用及机制】

1. 对中枢神经系统的作用

(1)抗精神分裂症作用：氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安定作用(neuroleptic    effect)。氯丙嗪能显著控制活动状态和躁狂状态而又不损伤感觉能力；能显著减少动物自发活动，易诱导入睡，但动物对刺激有良好的觉醒反应；与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉。正常人口服治疗量氯丙嗪后，出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣、答话缓滞，而理智正常，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神态清楚，随后又易入睡。精神分裂症患者服用氯丙嗪后则显现良好的抗精神分裂症作用，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使患者恢复理智，情绪安定，生活自理。对抑郁无效， 甚至可使之加剧。

氯丙嗪等吩噻嗪类药物主要是通过拮抗中脑－边缘系统和中脑－皮质系统的D2受体而发挥疗效 的。但是，由于氯丙嗪对这两个通路和黑质－纹状体通路的见样受体的亲和力几无差异，因此，在长期应用氯丙嗪的患者中，锥体外系反应的发生率较高。

镇吐作用：氯丙嗪具有较强的镇吐作用。小剂量时即可对抗DA受体激动剂阿扑吗啡(apo­ morphine)引起的呕吐反应，这是其拮抗了延髓第四脑室底部的催吐化学感受区的D2受体的结果。大剂量的氯丙嗪直接抑制呕吐中枢。但是，氯丙嗪不能对抗前庭刺激引起的呕吐。对顽固性呃逆有效，其机制是氯丙嗪抑制位于延髓与催吐化学感受区旁呃逆的中枢调节部位。

(2) 对体温调节的作用：氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同， 氯丙嗪不仅降低发热机体的体温，也能降低正常体温。氯丙嗪的降温作用随外界环境温度而变化，环    境温度愈低其降温作用愈显著，与物理降温同时应用，则有协同降温作用；在炎热天气，氯丙嗪却可使 体温升高，这是其干扰了机体正常散热机制的结果。

1. 对自主神经系统的作用  氯丙嗪能拮抗肾上腺素ɑ受体和M胆碱受体。拮抗ɑ受体可致血管扩张、血压下降，但由于连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗。拮抗M胆碱受体作用较弱，引起口干、便秘、视物模糊。

2. 对内分泌系统的影响   结节－漏斗系统中的D2亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子和ACTH等。氯丙嗪拮抗D2亚型受体，增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌。氯丙嗪也可抑制垂体生长激素的分泌，可试用于巨人症的治疗。

【临床应用】

1. 精神分裂症 氯丙嗪能够显著缓解阳性症状，如进攻、亢进、妄想、幻觉等，但对冷漠等阴性症状效果不显著。急性期时药物起效较快。氯丙嗪主要用于Ⅰ型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉 妄想为主）的治疗，尤其对急性患者效果显著，但不能根治，需长期用药，甚至终身治疗；对慢性精神分  裂症患者疗效较差。对Ⅱ型精神分裂症患者无效甚至加重病情。氯丙嗪对其他精神分裂症伴有的兴 奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效。对各种器质性精神分裂症（如脑动脉硬化性精神分裂症、感染中毒性精神分裂症等）和症状性精神分裂症的兴奋、幻觉和妄想症状也有效，但剂量要小， 症状控制后须立即停药。

氯丙嗪已在临床使用50多年，证明该药治疗精神分裂症安全有效，至今国内许多精神科医师   仍将其列为治疗精神分裂症的首选药。主要用于治疗具有精神分裂症性症状如幻觉、妄想、思维、行为障碍（如紧张症、刻板症等）的各种精神分裂症，特别是急性发作和具有明显阳性症状的精神分裂症患者。由于氯丙嗪具有较强的神经安定作用，对兴奋、激越、焦虑、攻击、躁狂等症状均有良好疗效。用于临床急诊或急性期治疗，可首先采用25～50mg氯丙嗪与等量异丙嗪混合，深部肌内注射或静脉滴注，快速有效地控制兴奋和急性精神分裂症性症状，然后视病情制订进一步的治疗方案。

2. 呕吐和顽固性呃逆 氯丙嗪对多种药物（如洋地黄、吗啡、四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆具有显著疗效。对晕动症无效。

3. 低温麻醉与人工冬眠 物理降温（冰袋、冰浴）配合氯丙嗪应用可降低患者体温，因而可用于低温麻醉。氯丙嗪与其他中枢抑制药（哌替啶、异丙嗪）合用，则可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使自主神经传导阻 滞及中枢神经系统反应性降低，机体处于这种状态，称为“人工冬眠＂，有利于机体度过危险的缺氧缺能阶段，为进行其他有效的对因治疗争取时间。人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。

【不良反应】由于氯丙嗪的药理作用广泛，所以不良反应也较多。

1. 常见不良反应 中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）、M受体拮抗症状（视物模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等）和ɑ受体拮抗症状（鼻塞、血压下降、直立性低血压及反射性心悸等）。由于局部刺激性较强，可用深部肌内注射。静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖注射液稀释后缓慢注射。为防止直立性低血压，注射给药后立即卧床休息2小时左右，然后缓慢起立。

2. 锥体外系反应 长期大量服用氯丙嗪可出现3种反应：①帕金森综合征(Parkinsonism)：表现 为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等；②静坐不能(akathisia)：患者表现坐立不安、反复徘徊；③急性肌张力障碍(acute dystonia)：多出现在用药后第1天至第5天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。以上3种反应是由于氯丙嗪拮抗了黑质－纹状体通路的D2样受体，使纹状体中的DA功能减弱、ACh的功能增强而引起的，可 用减少药量、停药来减轻或消除，也可用抗胆碱药以缓解。

此外，长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍(tardive    dyskinesia, TD)，表现为口－面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。其机制可能是因DA受体长期被拮抗、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反而使症状加重，抗DA药使此反应减轻。TD尤易侵袭那些器质性脑疾患者，因此，老年患者应尽量避免使用这类药物。约有20％的患者服用氯丙嗪后出现TD，病 程长的可高达40%。尽管TD症状通常较轻，但一旦发展为严重病例，则进一步恶化患者的生活    质量。

1. 精神异常 氯丙嗪本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁、幻觉、妄想等，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药。

2. 惊厥与癫痫 少数患者用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电有癫痫样放电，有惊厥或癫痫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药物。

3. 过敏反应 常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。

4. 心血管和内分泌系统反应 直立性低血压，持续性低血压休克，多见于年老伴动脉硬化、高血压患者；心电图异常，心律失常。长期用药还会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌乳、月经停止、抑  制儿童生长等。主要是由于氯丙嗪拮抗了DA介导的下丘脑催乳素释放抑制途径，引起高催乳素血          症，导致乳漏、闭经及妊娠试验假阳性；正常的男性激素向雌激素转变受到影响时会导致性欲的增强。 性功能障碍（阳痿、闭经）的出现可能会使得患者不合作。

5. 急性中毒 一次吞服大剂量氯丙嗪后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常(P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），此时应立即 对症治疗。

【药物相互作用及禁忌证】氯丙嗪能增强其他一些药物的中枢抑制作用，如乙醇、镇静催眠药、抗组胺药、镇痛药等，联合使用时注意调整剂量。特别是当与吗啡、哌替啶（度冷丁）等合用时要注意 呼吸抑制和降低血压的问题。此类药物抑制DA受体激动剂、左旋多巴的作用。氯丙嗪的去甲基代  谢物可以拮抗胍乙啶的降压作用，可能是阻止后者被摄入神经末梢。某些肝药酶诱导剂如苯妥英钠、   卡马西平等可加速氯丙嗪的代谢，应注意适当调整剂量。

氯丙嗪能降低惊厥阈，诱发癫痫，故有癫痫及惊厥史者禁用；氯丙嗪能升高眼压，青光眼患者禁 用；乳腺增生症和乳腺癌患者禁用；对冠心病患者易致猝死，应慎用。