左旋多巴

左旋多巴(levodopa， L-DOPA)是由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即DA的前体，现已人工合成。

【体内过程】口服后经小肠芳香族氨基酸转运体迅速吸收，0.5~2小时达峰值。血浆t1/2较短，

为1~3小时。食物中的其他氨基酸可与左旋多巴竞争同一转运载体，从而减少药物的吸收。胃排空      延缓、胃酸pH偏低或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。口服后极大部分在肠黏膜、肝和其他外    周组织被L－芳香族氨基酸脱羧酶(L-amino acid decarboxylase， AADC)脱羧成为多巴胺，仅1％左右的L-DOPA能进入中枢神经系统发挥疗效。L-DOPA在外周脱羧形成多巴胺后，易引起不良反应，主要   有恶心、呕吐。若同时合用AADC抑制药，可减少外周DA生成，使左旋多巴更多地进入脑内，增加血 和脑内L-DOPA达3~4倍，转化为DA而生效，并可减少不良反应。L-DOPA生成的多巴胺一部分通      过突触前的摄取机制返回多巴胺能神经末梢，另一部分被单胺氧化酶(MAO)或儿茶酚胺－O-甲基转移 酶(COMT)代谢，经肾排泄。

【药理作用及机制】PD患者的黑质多巴胺能神经元退行性变，酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase)同步减少，使脑内酪氨酸转化为L-DOPA极度减少，但将L-DOPA转化为多巴胺的能力仍 存在。L-DOPA是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足而发挥治疗作用。但L-DOPA究竟是被残存神经元利用而增加多巴胺的合成和释放，还是在细胞外被转化成多巴胺后直接“溢流”(flooding)到突触间隙而激活突触后膜受体，这一点尚不清楚。动物实验显示，即使没有DA 能神经末梢存在，L-DOPA仍有作用；但另一方面，临床上L-DOPA疗效随病情发展而降低又提示其作用可能依赖于残存的神经元。多巴胺因不易通过血脑屏障，不能用于治疗PD。

【临床应用】治疗各种类型的PD患者，不论年龄、性别差异和病程长短均适用，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。其作用特点为：①疗效与黑质－纹状体病损程度相关，轻症 或较年轻患者疗效好，重症或年老体弱者疗效较差；②对肌肉僵直和运动困难的疗效好，对肌肉震颤 的疗效差；③起效慢，用药2~3周出现体征改善，用药1~6个月后疗效最强。

用药早期，L-DOPA可使80％的PD患者症状明显改善，其中20％的患者可恢复到正常运动状态。 服用后先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动功能如姿态、步态联合动作、面部表    情、言语、书写、吞咽、呼吸均可改善。也可使情绪好转，对周围事物反应增加，但对痴呆症状效果不明  显。随着用药时间的延长，本品的疗效逐渐下降，3～5年后疗效已不显著。其原因可能与病程的进 展、受体下调以及其他代偿机制有关。此阶段，有些患者对L-DOPA的缓冲能力(buffering    capacity)丧失，疗效出现波动，最后发展为药效消失(wearing-off)，同时服用COMT抑制药恩他卡朋(entacapone)   对此有一定预防作用。据统计，服用L-DOPA的PD患者的寿命与未服者相比明显延长、生活质量明显提高。

【不良反应】不良反应分为早期和长期两大类。

1. 早期反应

(1) 胃肠道反应：治疗早期约80％患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，应用AADC抑制药 后可明显减少。此乃L-DOPA在外周和中枢脱羧成DA，分别直接刺激胃肠道和兴奋延髓催吐化学感受区D2受体之故，D2受体阻断药多潘立酮(domperidone)是消除恶心、呕吐的有效药。还可引起腹胀、 腹痛和腹泻等，饭后服药或剂量递增速度减慢，可减轻上述症状。偶见溃疡出血或穿孔。

(2) 心血管反应：治疗初期30％患者出现直立性低血压，其原因可能是外周形成的DA一方面作用于交感神经末梢，反馈性抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，另一方面作用于血管壁的DA受体，舒张血管。还有些患者出现心律不齐，主要是由于新生的多巴胺作用于心脏β受体的缘故，可用β受体阻断药加以治疗。

1. 长期反应

(1) 运动过多症(hyperkinesia)：是异常动作舞蹈症的总称，也称为运动障碍。是由于服用大量L­ DOPA后多巴胺受体过度兴奋，出现手足、躯体和舌的不自主运动，服用2年以上者发生率达90%。有报道多巴胺受体拮抗药左旋千金藤啶碱[ (-) -stepholidine]可减轻不自主运动。

(2) 症状波动：服药3~5年后，有40%～80％患者出现症状快速波动，重则出现“开－关反应” (on-off   response)。“开”时活动正常或几近正常，而“关”时突然出现严重的PD症状。症状波动的发生与PD的发展导致多巴胺的储存能力下降有关，此时患者更依赖于L-DOPA转运入脑的速率以满足多巴胺的生成。为减轻症状波动，可使用L-DOPA/AADC抑制药缓释剂或用多巴胺受体激动药，或加用MAO抑制药如司来吉兰等，也可调整用药方法，即改用静脉滴注、增加服药次数而不增加或减少药 物剂量等。

(3) 精神症状：出现精神错乱的病例占10% ～15%，有逼真的梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症等精神病症状，可能与DA作用于皮质下边缘系统有关，只能用非经典安定药如氯氮平(clozapine)治疗， 它不引起或加重PD患者锥体外系运动功能失调，或迟发性运动失调。

【药物相互作用】维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，能加速L-DOPA在外周组织转化成DA，可增强L-DOPA外周副作用，降低疗效；抗精神病药物，如吩噻嗪类和丁酰苯类均能阻滞黑质－纹状体多巴 胺通路功能，利血平耗竭黑质－纹状体中的多巴胺，它们均能引起锥体外系运动失调，出现药源性PD， 对抗L-DOPA的疗效；抗抑郁药能引起直立性低血压，加强L-DOPA的副作用。以上药物不能与L­ DOPA合用。