第一节 苯二氮䓬类

苯二氮䓬类药物的基本化学结构为1，4－苯并二氮䓬。目前在临床应用的有20多种同类化学结构的药物，其抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛作用各有侧重。苯二氮䓬类根据各药物（及其活性代谢物）的消除半衰期的长短可分为3类：长效类如地西泮(diazepam)；中效类如劳拉西泮(lorazepam)；短效类如三唑仑(triazolam)等（表15-1)。

【体内过程】苯二氮䓬类口服后吸收迅速而完全，经0.5~1.5小时达峰浓度。肌内注射，吸收缓慢而不规则。临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药。地西泮脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。与血浆蛋白结合率高达95%以上。地西泮在肝脏代谢，主要活性代谢物为去甲西泮(nordazepam)，还有奥沙西泮和替马西泮，最后形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出（图15-1)。

【药理作用与临床应用】

1. 抗焦虑作用    焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并 伴有心悸、出汗、霖颤等症状。苯二氮䓬类抗 焦虑作用是通过对边缘系统中的BZ受体的作用而实现的，选择性较高，小剂量即可明显改善上述症状，对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。主要用于焦虑症。

2. 镇静催眠作用 苯二氮䓬类随着剂量增大，出现镇静及催眠作用。能明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长非快动眼睡眠(NREMS)的第2期，对 快动眼睡眠(REMS)的影响较小，停药后出现

反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖性和戒断症状也较轻微。缩短第3期和第4期的NREMS睡眠，减少发生于此期的夜惊或梦游症。

3. 抗惊厥、抗癫病作用 苯二氮䓬类有抗惊厥作用，临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药物。

4. 中枢性肌肉松弛作用 苯二氮䓬类有较强的肌肉松弛作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。

5. 其他 较大剂量可致记忆缺失。一般剂量对正常人呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。对心血管系统， 小剂量作用轻微，较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内镜检查前用药。

【作用机制】目前认为，苯二氮䓬类的中枢作用主要与药物加强中枢抑制性神经递质γ-氨基丁 酸(GABA)功能有关，还可能和药物作用于不同部位的GABA受体密切相关。GABAA是一个大分子复合体，为神经元膜上的配体门控Cl-通道。在Cl-通道周围含有5个结合位点(binding sites)，包括'Y－氨基丁酸(GABA)苯二氮䓬类、巴比妥类、印防己毒素(picrotoxin)和乙醇(ethanol)等（图15-2A)。GABAA受体含有14个不同的亚单位，按其氨基酸排列次序可分为α、β、'Y、δ亚单位（图15-2B)。GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。苯二氮䓬类与GABAA受体复合物上的BZ受点结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加CI-通道开放的频率而增加CI-内流，产生中枢抑制效应。巴比妥类药物结合GABAA受体的巴比妥类受点，通过增加GABA与GABAA受体的亲和力并通过延长Cl-内流，增强GABA的抑制作用。

【不良反应】苯二氮䓬类毒性较小，安全范围大，很少因用量过大而引起死亡。苯二氮䓬类药物

过量中毒可用氟马西尼进行鉴别诊断和抢救。氪马西尼是苯二氮䓬结合位点的拮抗药，特异地竞争性拮抗苯二氮䓬类衍生物与GABAA受体上特异性结合位点，但对巴比妥类和其他中枢抑制药引起的 中毒无效。

最常见的不良反应是嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降。大剂量时偶见共济失调。静脉注射速度过   快可引起呼吸和循环功能抑制，严重者可致呼吸及心搏停止。与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢    抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。长期应用仍可产生耐受性，需增加剂  量。久服可发生依赖性和成瘾，停用可出现反跳现象和戒断症状，表现为失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤，甚至惊厥。