茶 碱（theophylline）

【体内过程】口服吸收迅速、完全，生物利用度为96%，用药后Tmax为1～3h，但有效血药浓度持续时间短。血浆蛋白结合率约60%，V_d为（0.5±0.16）L/kg。由于几乎不分布于脂肪组织，肥胖患者不必按实际体重而可按理想体重来设计给药。体内茶碱80%～90%在肝脏代谢，清除率个体差异很大，并易受多种因素如肝药酶诱导剂或抑制药的影响。此外，哮喘发作时，因动脉血氧分压低下也可使茶碱清除率下降。茶碱以原形从尿中排泄大约只占10%，但新生儿给药量的约50%以原形从尿中排泄，应予注意。茶碱的血药浓度与临床疗效、副作用及毒性密切相关，且血药浓度的个体差异大。因此必须进行血药浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。

【药理作用与机制】

1.松弛气道平滑肌作用  其作用机制是多环节的：①抑制磷酸二酯酶（PDE），为非选择性PDE抑制药。抑制主要水解cAMP的PDE3、PDE4和主要水解cGMP的PDE5，使细胞内cAMP、cGMP水平升高，继而分别激活蛋白激酶A（PKA）与蛋白激酶G（PKG），使平滑肌松弛。其中，抑制PDE4可以使炎症细胞释放细胞因子和趋化因子减少，继而减弱免疫细胞的移行和活化，被认为是茶碱类舒张支气管平滑肌、抑制气道炎症反应的最主要机制。这一机制也被应用于抗COPD新药的开发。②增加内源性儿茶酚胺的释放。③阻断腺苷受体。治疗浓度的茶碱为腺苷受体强拮抗药，能抑制腺苷的促肥大细胞释放组胺和白三烯作用，从而预防腺苷对气道的收缩作用。④干扰气道平滑肌的钙离子转运，可能通过受体门控钙通道影响细胞外钙内流和细胞内钙释放或影响磷脂酰肌醇代谢。⑤增强糖皮质激素促进组蛋白去乙酰化而抑制炎症基因转录的作用。

2.呼吸兴奋作用  在COPD患者用药后，可增强呼吸深度，但不增加呼吸频率。此外，还能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更明显。

3.强心作用  茶碱能增强心肌收缩力和心输出量，并能降低右心房压力，增加冠状动脉血流量，还有较弱的利尿作用，适用于心源性哮喘。但因增加心肌耗氧量而不适于心绞痛患者。

【临床应用与评价】

1.慢性喘息的治疗及预防发作  茶碱对改善气道张力具有综合效应，因此对慢性哮喘和COPD具有良好的疗效。常采用持续性口服给药，应从小剂量开始，逐渐增加剂量。给药剂量按式（23-1）计算：

DD（mg）=TC×CL（L/h）×24（h）/F       （23-1）

式（23-1）中，DD为日剂量，TC为目标血药浓度，F为生物利用度（茶碱的F值可定为1），CL为清除率。

2.急性哮喘辅助治疗  茶碱类不适用于哮喘持续状态或急性支气管痉挛发作，一般以β₂受体激动药为首选，当单用β₂受体激动药疗效不佳时，配合使用氨茶碱静脉滴注可增强疗效。为立即达到有效治疗浓度所必需的负荷剂量可按式（23-2）计算：

LD（mg）=TC（μg/ml）×V_d（L）          （23-2）

式（23-2）中，LD为负荷剂量，TC为目标血药浓度，V_d为分布容积。

目标浓度设定为治疗范围内（10～20μg/ml）的适量浓度。为维持治疗浓度需持续静脉滴注，其滴注速度按式（23-3）计算：

v（mg/h）=TC（μg/ml）×CL（L/h）      （23-3）

其中v为维持给药速度，TC为目标血药浓度，CL为清除率。实际滴注速度（ml/min）以维持给药速度除以滴注液中茶碱的浓度而求得。

由于个体差异大，在维持给药期间可以用下式求得患者的CL值，以修正给药速度，即：患者的CL=当前的给药速度/稳态时血药浓度。

3.治疗急性心功能不全和心源性哮喘  急性心肌梗死伴血压显著降低者忌用。

【不良反应与防治】茶碱有效血药浓度为10～20μg/ml，毒性常出现在血药浓度为15～20μg/ml，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等。当血药浓度＞20μg/ml，可出现心动过速、心律失常。血药浓度＞35μg/ml，可有发热、脱水、谵妄、精神失常、惊厥、昏迷等症状，甚至因呼吸、心跳停止而致死。一旦发现毒性症状，应立即停药并进行对症治疗。静脉注射速度过快可引起心悸、心律失常、血压骤降、惊厥等严重反应，甚至猝死。应以葡萄糖溶液20～40ml稀释，在5～10min内缓慢注射。对儿童更应谨慎用药。严格掌握茶碱剂量，定时监测血浆药物浓度，及时调整茶碱的用量是避免茶碱中毒反应的主要措施。