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喹诺酮类药物分为 4 代。1962 年美国 Sterling-Winthrop 研究所率先开发的萘啶酸是第一代喹诺酮类（quinolones）药物，来自氯喹合成的副产品，国内已不再使用。1973 年合成的第二代药物吡哌酸（pipemidic acid）对大多数革兰氏阴性菌有效，口服易吸收；因其血药浓度低而尿中浓度高，仅限于治疗泌尿道和肠道感染，现较少使用。20 世纪 70 年代末至 90 年代中期研制的氟喹诺酮类药物（fluoroquinolones）为第三代喹诺酮类药物，该类药物分子中引入氟原子（F）后，其抗菌活性显著增加。
常用氟喹诺酮类药物包括诺氟沙星（norfloxacin）、环丙沙星（ciprofloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）等。20世纪 90 年代后期至今研制的氟喹诺酮类药物为第四代，已用于临床的有莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）和加雷沙星（garenoxacin）等。鉴于临床上使用的喹诺酮类药物主要局限于氟喹诺酮类药物，本节重点介绍氟喹诺酮类药物。
【构效关系】 喹诺酮类药物是以 4 -喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构的人工合成抗菌药。在 4 - 喹诺酮母核的 N1、C5、C6、C7、C8引入不同的基团（图 44-1），形成各具特点的喹诺酮类药物。C6引入氟原子，同时 C7引入哌嗪基（绝大多数氟喹诺酮类药物）后，药物与 DNA 回旋酶（DNA gyrase，亦称 DNA 旋转酶或 DNA 促旋酶）的亲和力显著提高，抗菌活性显著增加，抗菌谱明显扩大，药动学性质显著改善；且 C6位有疏水性的氟原子使喹诺酮类药物具有一定的脂溶性，易于透过血脑屏障。在此基础上，于 N1引入环丙基后，药物对革兰氏阳性菌、衣原体、支原体的杀灭作用进一步增强，如环丙沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星。近年发现，C6脱去氟且 C8引入二氟甲基的加雷沙星对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的良好活性和药动学特征，同时中枢神经系统毒性更低，并由此诞生了新型喹诺酮类药物，即 C6 非氟的喹诺酮类药物。
4 - 喹诺酮母核在 C7位引入甲基哌嗪环，该哌嗪环取代基团与 GABAA受体拮抗药物的结构相似，可拮抗 GABAA受体而产生中枢神经系统不良反应。同时药物母核在 C8位引入氯或氟，可提高药物的脂溶性，扩大抗菌谱和增强抗菌活性，并进一步提高药物的口服生物利用度，延长药物的 t1/2，如洛美沙星，但该改变也增强了药物的光敏反应，如司帕沙星、氟罗沙星和洛美沙星。而若以甲氧基取代4 - 喹诺酮母核 C8的氯或氟时，在提高疗效的同时还可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。
图 44-1 喹诺酮类药物的基本化学结构
【体内过程】 氟喹诺酮类药物口服吸收良好，多数氟喹诺酮类药物的口服生物利用度接近或大于 90%。食物一般不影响药物的吸收，但可延迟达峰时间，富含 Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可降低药物的生物利用度，应避免同时应用。多数氟喹诺酮类药物的血浆蛋白结合率均较低，很少超过 40%（但莫西沙星和加雷沙星可高达 54% 和 80%）；Vd很大，多在 100L左右，显著大于氨基糖苷类或 β- 内酰胺类抗生素。因此，药物在组织和体液中的分布广泛；肺、肾、前列腺、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中的药物含量均高于血药浓度，但脑脊液、骨组织和前列腺液中的药物浓度低于血药浓度；此外，药物可分布到泪腺、唾液腺、泌尿生殖系统和呼吸道黏膜。除莫西沙星外，多数氟喹诺酮类药物以原形通过肾脏排泄，如氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星；莫西沙星主要在肝脏代谢并通过胆汁排泄，故肝病患者需要调整药物的用量。
【抗菌作用】 氟喹诺酮类药物属杀菌药，其杀菌浓度相当于 MIC 的 2～4 倍。20 世纪 90 年代后期研制的莫西沙星、加替沙星等，除保留了对革兰氏阴性菌的良好抗菌活性外，进一步增强了对革兰氏阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用，特别是提高了对厌氧菌如脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属等的抗菌活性。对于铜绿假单胞菌，环丙沙星的杀灭作用最强。
【药理作用】
1.抑制细菌 DNA 回旋酶 DNA 回旋酶是氟喹诺酮类药物抗革兰氏阴性菌的重要靶点。DNA回旋酶由 gyrA 和 gyrB 基因编码，上述基因编码的 GyrA 和 GyrB 亚基组成的 A2B2 异四聚体蛋白酶。DNA 在复制或转录过程中，其双螺旋结构被部分打开，同时引起解螺旋附近的双螺旋结构过度缠绕，形成正超螺旋（positive supercoil），阻碍双螺旋结构的进一步打开（复制叉移动），使复制或转录过程难以继续。DNA 回旋酶与正超螺旋部位的前、后两条双螺旋片段结合，A 亚基先将正超螺旋部位后侧的双链 DNA 切断并形成切口；B 亚基通过水解 ATP 提供能量，使前侧的双链 DNA 经切口后移；A 亚基再将此切口封闭，使正超螺旋变为负超螺旋（图 44-2A），最终复制或转录过程得以继续。
一般认为，DNA 回旋酶的 A 亚基是氟喹诺酮类药物的作用靶点，但是二者不能直接结合；药物需嵌入断裂 DNA 链，形成酶 -DNA- 药物三元复合物而抑制 DNA 回旋酶的功能，达到杀菌作用。哺乳动物细胞内的拓扑异构酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）在功能上类似于菌体内的 DNA 回旋酶，氟喹诺酮类药物对细菌的 DNA 回旋酶选择性高，仅在高浓度时影响哺乳动物的拓扑异构酶Ⅱ。
2.抑制细菌拓扑异构酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ） 拓扑异构酶 Ⅳ是含有 ParC 和 ParE 两种亚单位的四聚体蛋白酶，分别由 parC 和 parE 基因编码，该酶是氟喹诺酮类药物抗革兰氏阳性菌的重要靶点。拓扑异构酶Ⅳ具有解除 DNA 结节、解开 DNA 环连体（图 44-2B）和松弛 DNA 超螺旋等作用，可协助色体分配到子代细菌。氟喹诺酮类药物通过抑制拓扑异构酶Ⅳ而干扰细菌 DNA 复制。
图 44-2 喹诺酮类药物的作用机制示意图
有关氟喹诺酮类药物的抗菌作用可能还存在其他机制，如促进菌体产生氧自由基；诱导菌体DNA 错误复制而致细菌死亡；高浓度药物可抑制细菌 RNA 及蛋白质的合成。此外，抗生素后效应（PAE）也被认为是氟喹诺酮类药物的抗菌作用机制之一，某些细菌与药物接触后即使未被立即杀灭，在药物应用后的 2～6 小时内也会失去生长能力；而且抗生素后效应持续时间的长短与氟喹诺酮类药物的浓度呈正相关，如左氧氟沙星在 1.0mg/L 和 4.0mg/L 浓度时，抗生素后效应分别为 0.7 小时和 1.9小时。
【耐药性】 由于氟喹诺酮类药物的广泛应用，细菌对氟喹诺酮类药物的耐药性发展很快，如耐药大肠埃希菌已由 1990年的 30%上升到目前的 70%。本类药物间存在交叉耐药，常见耐药菌为金黄色葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等。耐药机制包括：①DNA 回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ基因突变。基于药物作用靶点的细菌耐药基因突变，可导致 GyrA亚基 Ser83或 PacC亚基 Ser80 位点的氨基酸改变，使酶与药物的亲和力下降。②细菌染色体突变导致药物吸收减少或外流增加，从而减少药物在细菌内累积。细菌外膜膜孔蛋白是亲水性小分子通道，也是氟喹诺酮类药物进入细菌的通道，主要包括 OmpA、OmpF、OmpC 和蛋白 K，细菌的耐药性主要与 OmpF 和 OmpC 有关。micF 基因调控大肠埃希菌外膜孔蛋白 OmpF 的表达，它编码的一小段反义 RNA 与 OmpF 的 mRNA 互补，从而阻止 OmpF 的翻译过程，最终导致 OmpF 合成减少或缺失，使氟喹诺酮类药物无法通过膜通道进入菌体。这种类型的耐药可与氯霉素或四环素形成交叉耐药。此外，金黄色葡萄球菌还含有一种多重药物主动外排的 NorA 蛋白，可在胞质膜上形成转运通道，将氟喹诺酮类药物自菌体内泵出。③质粒编码的氟喹诺酮类药物耐药基因在细菌中的传递，也是氟喹诺酮类药物耐药率上升迅速的原因之一。例如质粒编码的五肽重复序列蛋白 Qnr 可保护 DNA 回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ免受氟喹诺酮类药物的抑制，并且细菌还可以表达一种新型氨基糖苷转移酶基因 aac（6'）-Ib-cr，该基因可表达环丙沙星及诺氟沙星的钝化酶，使其抗菌活性下降。
【临床应用】 氟喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收良好、与其他类别的抗菌药之间较少交叉耐药等特点，临床应用广泛，但是存在滥用的倾向。
1.泌尿生殖系统感染 环丙沙星、氧氟沙星疗效优于 β- 内酰胺类。氧氟沙星和左氧氟沙星对衣原体感染所致的尿道炎和宫颈炎有较好的疗效。环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药。氟喹诺酮类对敏感菌所致的急、慢性前列腺炎以及复杂性前列腺炎均有较好效果，但近年来由于耐药菌株的增多，应参照细菌药敏结果选择应用。
2.呼吸系统感染 多数氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等呼吸道病原体敏感，环丙沙星和左氧氟沙星常用于治疗上述病原体引起的呼吸道感染。β- 内酰胺类药物与氟喹诺酮类药物联合用药，可治疗多种病原体引起的肺部感染。万古霉素与左氧氟沙星或莫西沙星联合用药是治疗耐青霉素肺炎链球菌感染的有效药物。氟喹诺酮类药物（除诺氟沙星）可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。此外，左氧氟沙星和莫西沙星可用于结核病的治疗，鼠疫可选用莫西沙星。
3.肠道感染与伤寒 本类药用于旅行者腹泻，也可用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎（食物中毒）。对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，可首选氟喹诺酮类药物或头孢曲松。
氟喹诺酮类药物对脑膜炎球菌具有强大的杀菌作用，其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于流行性脑脊髓膜炎鼻咽部带菌者的根除治疗。对其他抗菌药物无效的儿童重症感染可选用氟喹诺酮类药物；囊性纤维化患儿感染铜绿假单胞菌时应选用环丙沙星。
4.骨、关节和软组织感染 骨和关节感染往往需要几周至几个月的治疗，对于敏感菌株诱发的慢性骨髓炎，可推荐氟喹诺酮类药物进行长期治疗。由革兰氏阴性杆菌、厌氧菌、链球菌和葡萄球菌等多种细菌感染引起的糖尿病足部感染，需要氟喹诺酮类药物和其他药物联合应用。
【不良反应】
1.中枢神经系统毒性 是氟喹诺酮类药物常见的不良反应，特别是与茶碱或非甾体抗炎药合用时易产生中枢毒性，轻症者表现为失眠、头晕、头痛；重症者可出现精神异常、抽搐、惊厥等，但较罕见。发生率依次为氟罗沙星＞诺氟沙星＞司帕沙星＞环丙沙星＞依诺沙星＞氧氟沙星＞培氟沙星＞左氧氟沙星，发生机制与药物抑制 GABA 与 GABAA 受体结合并激动 NMDA 受体，导致中枢神经兴奋有关。依诺沙星、环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星与茶碱合用时，可使茶碱血药浓度升高。有精神病或癫痫病史者、合用茶碱或非甾体抗炎药者易出现中枢毒性。周围神经病变也是该类药物明确的不良反应，尽管不常见，但可持续存在数个月至数年。此外，由于氟喹诺酮类药物具有神经肌肉阻断作用，可加剧重症肌无力患者症状，该类患者应避免使用。
2.消化肠道反应 可见胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，一般不严重，患者可耐受。由于氟喹诺酮类药物抗菌谱较广，且艰难梭菌部分菌株对其具有耐药性，因此，氟喹诺酮类药物使用时发生艰难梭菌感染的风险高于其他抗菌药。此外，该类药物有引起转氨酶轻度升高的风险，但导致重度肝衰竭罕见，然而环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星已有报道。
3.光敏反应（光毒性） 表现为光照部位的皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星诱发的光敏反应最常见，严重者需住院治疗。其他药物光敏反应的发生率依次为依诺沙星＞氧氟沙星＞环丙沙星＞莫西沙星 = 加替沙星。
4.心脏毒性 罕见但后果严重。氟喹诺酮类可抑制心脏 KCHN2 电压门控型钾离子通道，从而诱发 Q-T 间期延长、尖端扭转型室性心动过速（TdP）、室颤等。常用的氟喹诺酮类药物中，莫西沙星与 Q-T 间期延长、心律失常和心源性猝死关联性最高，其次为左氧氟沙星和环丙沙星；而 TdP 的发生率依次为司帕沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星＞环丙沙星。
5.骨骼肌肉损害 氟喹诺酮类药物可诱发肌腱断裂等多种肌腱病，其中跟腱最常受累。此外，氟喹诺酮类药物还可诱发软骨损害。该类药物的 C3羧基以及 C4羰基与软骨组织中的 Mg2+形成络合物，并沉积于关节软骨，造成局部 Mg2+缺乏而致软骨损伤。多种幼龄动物实验结果证实，该药物可损伤负重关节的软骨；临床研究发现儿童用药后可出现关节痛和关节水肿。
6.其他不良反应 该类药物还可引起横纹肌溶解、跟腱炎、主动脉瘤及夹层、替马沙星综合征、过敏反应、血糖变化等。
【禁忌证及药物相互作用】 不宜常规用于儿童，不宜用于有精神病或癫痫病史患者；禁用于氟喹诺酮过敏者、重症肌无力患者、孕妇和哺乳期妇女。糖尿病患者慎用。药物应避免与抗酸药、含金属离子的药物同服；慎与茶碱类、非甾体抗炎药合用。药物宜在避免日照条件下保存，应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司帕沙星，用药期间避免日照。药物也不宜与Ⅰa 类及Ⅲ类抗心律失常药和延
长心脏 Q-T 间期的药物如西沙必利、红霉素、三环类抗抑郁药合用。环丙沙星还可抑制肝细胞色素P450 同工酶，从而影响该酶底物药物如氯氮平、厄洛替尼、茶碱、甲基黄嘌呤类药物和咖啡因等的消除，应避免与这些药物同时应用。
