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细菌对β - 内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：
1. 产生水解酶 β-内酰胺酶（β-lactamase）是耐β-内酰胺类抗生素细菌产生的一类能水解药物结构中β-内酰胺环的酰胺键，使之失去抗菌活性的酶。从 1940 年发现至今已达 1 500 多种。目前对β-内酰胺酶的分类主要采用功能分类法或分子生物学分类法。不同 β - 内酰胺酶的主要特点见表 40-1。
其中染色体介导的金属酶可水解包括碳青霉烯类在内的大多数 β - 内酰胺类抗生素（氨曲南除外），且不能被 β-内酰胺酶抑制药所抑制，限制了 β-内酰胺类抗生素的使用。
2. 与药物结合 β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞质膜外间隙中，不能到达作用靶位 -PBPs 发挥抗菌作用。此非水解机制的耐药性又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trapping mechanism）。
3. 改变 PBPs 可发生结构改变或合成量增加或产生新的 PBPs，使与 β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。PBPs 改变导致的耐药性是 G+ 菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有多重耐药性就与产生了全新的亲和力极低的 PBP2a 有关。
4. 改变菌膜通透性 G+ 菌的细胞壁对 β-内酰胺类抗生素可以通透，而 G- 菌细胞壁肽聚糖层外存在的外膜结构对某些 β-内酰胺类抗生素不易透过，产生非特异性低水平耐药。敏感 G- 菌的耐药主要是改变外膜上孔蛋白（porin）结构。这种孔蛋白的组成是以 OmpF 和 OmpC 为主，属于非特异性跨膜通道，孔径分别为 1.16nm 和 1.08nm，通常 β - 内酰胺类抗生素可以透过。接触抗生素后，突变菌株的该蛋白基因失活使蛋白表达减少或消失，导致 β - 内酰胺类抗生素进入菌体内大量减少而耐药。如大肠埃希菌、鼠伤寒沙门菌等。还有一种跨膜孔蛋白作为特异性通道存在于铜绿假单胞菌外膜，由OprD 组成，只允许亚胺培南进入，突变后使该药不能进入菌体内，形成特异性耐药。由于 G+ 菌无细胞外膜，这一耐药机制不涉及 G+ 菌。
5. 增强药物外排 在细菌的胞质膜上存在主动外排系统，它是一组跨膜蛋白，见图 39-3。细菌可以通过此组跨膜蛋白主动外排药物，从而形成了对一种或多种抗生素耐药。与其他耐药机制比较，主动外排系统导致的耐药机制其主要特点为具有较广的耐药谱。如大肠埃希菌由于主动外排系统过度表达，可以对青霉素、苯唑西林、氯唑西林、大环内酯类等多个抗生素耐药。
6. 缺乏自溶酶 当β-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用时，原因之一是细菌缺少了自溶酶。如金黄色葡萄球菌的耐药。
