第一节  骨质疏松症的病理生理机制

骨的功能是为肌肉收缩提供附着处及保护内脏等重要的生命器官。骨细胞在不停地进行着细胞代谢和骨重建。骨重建过程使骨得到更新，维持了骨的强壮。成年人骨重建率为每年 5%～15%。参与骨更新的细胞主要是破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞负责骨吸收，成骨细胞负责骨形成，正常情况下骨吸收与骨形成处于动态平衡状态，如果骨吸收大于骨形成，会导致骨量丢失，引起骨质疏松。

破骨细胞和成骨细胞分布在骨膜、骨小梁及骨皮质处。两种细胞在骨表面同一部位相继进行活动，与骨细胞一起构成为骨重建的基本多细胞单位。在一个基本多细胞单位中，骨重建过程包括 3 个阶段：

（1）骨吸收：骨重建周期始于破骨细胞前体细胞的激活，之后在多种细胞因子诱导下分化成熟为多核破骨细胞。破骨细胞吸附在骨表面，通过分泌 H⁺ 和蛋白水解酶（主要是组织蛋白酶 K）将骨表面吸收腐蚀成一个凹陷。

这个过程中会逐渐将嵌入在类骨质中的一些细胞因子如胰岛素样生长因子 -1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和转化生长因子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）等释放出来。参与骨重建的细胞因子除了 IGF-1 和 TGF-β，也包括 TGF-β 家族的其他成员，如骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、白介素（interleukin，IL）和肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）等。其中，核因子 κB 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）尤为重要。RANKL 是肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员之一，是核因子 κB 受体活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK）的配体。NF-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是参与破骨细胞的分化和激活，使之成熟的主要转录因子，RANK 可以将其活化。当成骨细胞受到刺激后会表达并释放 RANKL，与破骨前体细胞膜上的RANK结合，在肿瘤坏死因子受体相关因子（TNF receptor associated factor，TRAF）参与下，NF-κB 活化并转运到核内，增加 c-Fos 的表达，c-Fos 进一步与活化的 T 细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFATc）结合并相互作用，启动破骨细胞生成基因的转录，最终诱导成熟的破骨细胞形成。

RANKL 同时也是护骨因子（osteoprotegerin，OPG）配体。OPG 也是 TNF 受体家族成员之一，与RANK 结构非常相似，作用相反，其以二聚体形式诱使 RANKL 与之结合为三聚体，使其无法与破骨细胞前体细胞上的 RANK 结合，从而抑制破骨细胞的生成。OPG 阻断 RANKL 与 RANK 结合后，也能抑制破骨细胞前体细胞的分化，抑制成熟破骨细胞的活化及骨吸收活性，导致破骨细胞凋亡。地舒单抗（denosumab）是一种特异性人源化 RANKL 单克隆抗体，能够拮抗 RANKL 与其受体 RANK 结合，已被开发用于治疗骨质疏松症和某些癌症患者的骨吸收过度。

（2）类骨质分泌：成骨细胞进入凹陷部位，在这些凹陷中的成骨细胞分泌类骨质（骨基质），类骨质主要包含胶原蛋白，也包含骨钙素、骨粘连蛋白、磷蛋白质。此时一些细胞因子如 IGF-1、TGF-β、RANKL 等也被逐渐分泌。这些成骨细胞来源的细胞因子可以调控破骨细胞的形成。

（3）骨矿化：磷酸钙结晶（羟磷灰石）沉积于骨基质的孔腔中，使骨基质矿化形成新骨。类骨质分泌和矿化过程即骨形成。新形成的骨量正常情况下应该相当于吸收的骨量。甲状旁腺激素（PTH）、维生素 D 家族、性激素、糖皮质激素和细胞因子等都参与了骨代谢和矿化过程的调控。

每天骨重建矿化过程中涉及约 700mg 钙的更新。血浆中 Ca²⁺ 的浓度受到甲状旁腺激素（PTH）和各种形式的维生素 D 相互作用进行调控，降钙素也起到了很重要的作用。体内 Ca²⁺ 的含量主要取决于吸收过程，肠道中钙的吸收需要钙结合蛋白转运，维生素 D 的活性形式骨化三醇［1，25-dihydroxyvitamin D₃，钙三醇，calcitriol，1，25-（OH）₂D₃］可促进钙结合蛋白的合成。一般尿中排出的 Ca²⁺ 变化不大，然而血液中 Ca²⁺ 浓度过高会促使其尿排泄增加，血钙较低时在 PTH 和骨化三醇的作用下会增加肾小管的重吸收，减少排泄。同时，磷酸盐的吸收也受到骨化三醇的调节。血中 PTH 与骨化三醇共同促进磷酸盐与 Ca²⁺ 形成羟磷灰石沉积在骨中。骨化三醇是骨化二醇［25-（OH）D₃］在肾脏经 1α- 羟化酶作用下羟化而成，PTH 激活 1α- 羟化酶促进骨化三醇合成。成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor 23，FGF₂₃）的作用与 PTH 相反。骨化三醇作为固醇类激素，也能反馈性抑制 PTH 并且激活 FGF₂₃。PTH、骨化三醇和 FGF₂₃ 共同调节骨矿物质钙和磷酸盐的稳态。FGF₂₃ 过表达也会引起骨软化，其通过间接抑制骨化三醇合成和降低磷水平起作用。

PTH 和骨化三醇也可通过促进成骨细胞内 RANKL 的表达促进骨转换，RANKL 与巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，MCSF）等共同作用可促进细胞分化，激活破骨细胞。

PTH 还抑制骨细胞产生和分泌硬骨抑素（sclerostin）。硬骨抑素是能够抑制 Wnt/β - catenin 通路来阻止成骨细胞增殖的蛋白质之一。硬骨抑素单克隆抗体罗莫佐单抗（romosozumab）已经开始用于骨质疏松症的临床治疗，其在促进骨形成的同时也能抑制骨吸收。随着人们对成骨及破骨细胞分子间信号通路研究的深入，一些新的治疗靶点被陆续发现。目前，较有前途的新的治疗药物主要有组织蛋白酶 K 抑制药奥达卡替（odanacatib）和 Src 激酶抑制药等。