第一节  甲状腺激素

一、甲状腺激素合成、分泌及调节

甲状腺激素包括四碘甲状腺原氨酸（3，5，3’，5’-tetraiodothyronine，T₄，甲状腺素）和三碘甲状腺原氨酸（3，5，3’-triiodothyronine，T₃）。甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节的主要步骤包括：

1. 碘摄取  甲状腺滤泡细胞的碘泵主动从血中摄取无机碘（I^-），滤泡细胞中碘化物的浓度正常时为血浆的 25 倍，而在甲亢时可达 250 倍，故摄碘率是甲状腺功能指标之一。

2. 碘活化和酪氨酸碘化  碘化物在过氧化物酶作用下被氧化成活性碘（I⁺），活性碘与甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）中的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。

3. 偶联  在过氧化物酶作用下，两分子的 DIT偶联生成 T₄，一分子 DIT 和一分子 MIT 偶联成 T₃。T₄ 和 T₃ 的比例决定于碘的供应，正常时 T4 较多，缺碘时则 T₃ 所占比例增大，这样可以更有效地利用碘，使甲状腺激素活性维持平衡。合成的 T₄ 和 T₃ 结合在 TG 分子上，贮存在滤泡腔的胶质中。

4. 释放  在蛋白水解酶作用下，TG 释放出 T₄、T₃ 进入血液。其中 T₄ 占分泌总量的 90% 以上，在外周组织脱碘酶作用下，约 36% 的 T₄ 转为 T₃，T₃ 的生物活性比 T₄ 强约 5 倍。

5. 调节  垂体分泌的促甲状腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH），促进甲状腺激素合成和分泌，而 TSH 的分泌又受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）的调节。应激状态或某些疾病可通过 TRH 影响甲状腺功能，而血中的 T₄ 和 T₃ 浓度对 TSH 和 TRH 的释放存在负反馈调节（图 36-1）。

图 36-1  甲状腺激素的合成、分泌、调节及抗甲状腺药作用环节示意图

二、甲状腺激素

【构效关系】  T₃ 和 T₄ 均含无机碘，其结构有两个垂直相连的苯环，环Ⅰ有带羧基的侧链，环Ⅱ有酚羟基（图 36-2），是维持活性的基本结构。环Ⅰ的 3 位和 5 位的碘参与受体结合；环Ⅱ的 5’ 位上的碘则妨碍和受体结合，使活性降低。在外周组织，T4 的 5’ 位经脱碘反应，使 T₄ 转换成活性更强的 T₃；而环Ⅰ的 5 位脱碘后变成无活性的反向 T₃（reverse T₃，rT₃）。

图 36-2  甲状腺激素及其代谢物的结构

【体内过程】  T₄、T₃ 口服易吸收，生物利用度分别为 50%～70% 和 90%～95%，T₄ 的吸收率因肠内容物等的影响而不恒定。严重黏液性水肿时口服吸收不良，须肠外给药。两者血浆蛋白结合率均在 99% 以上。但 T₃ 的蛋白亲和力低于 T₄，其游离量可为 T₄ 的 10 倍。T₃ 作用快而强，维持时间短，t_1/2 为 2 天；T₄ 则作用弱而慢，维持时间较长，t_1/2 为 5 天。因两者 t_1/2 均超过 1 天，故每天只需用药 1次。甲状腺激素主要在肝、肾的线粒体内脱碘，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。甲状腺激素可通过胎盘或进入乳汁，故在妊娠期和哺乳期慎用。目前临床上常用的甲状腺素片是左甲状腺素钠（levothyroxine sodium）。

【药理作用】  甲状腺激素的药理作用主要包括以下几方面：

1. 维持正常生长发育  促进蛋白质合成及骨骼、中枢神经系统的生长发育。在发育期，甲状腺功能不足可使神经元轴突和树突形成发生障碍，神经髓鞘形成延缓，骨骺不能形成，而产生智力低下、身材矮小的呆小病（克汀病，cretinism）。T₃ 和 T₄ 还加速胎儿肺发育，新生儿呼吸窘迫综合征常与 T₃、T₄ 不足有关。成人甲状腺功能不全时则引起黏液性水肿，表现为中枢兴奋性降低、记忆力减退等。

2. 促进代谢和产热  能促进氧化代谢，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热增多。甲亢时有怕热、多汗等症状。

3. 提高机体交感 -肾上腺系统的反应性  在甲亢时由于对儿茶酚胺的反应性提高，出现神经过敏、烦躁、震颤、心率加快、心排出量增加及血压增高等现象。这与肾上腺素 β 受体数目增多有关。

【作用机制】  甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）为细胞质受体，由 TRα 和 TRβ 基因编码，介导甲状腺激素的作用。TR 表达在垂体、心脏、肝、肾、骨骼肌、肺、肠等组织，两个受体蛋白构成的同源或异源二聚体能与 DNA 结合，当血中游离的 T₄ 和 T₃ 进入细胞内与受体蛋白形成激素 - 受体复合物，后者进入细胞核而启动靶基因转录，从而产生生物学效应。T₃与 TR的亲和力比 T₄大 10倍，85%～90% 的 TR 与 T₃ 结合，故 TR 又称为 T₃ 受体。饥饿、营养不良与肥胖、糖尿病时 TR 数目减少。

此外，甲状腺激素还有“非基因作用”，通过核糖体、线粒体和细胞膜上的受体结合，影响转录后的过程、能量代谢以及膜的转运功能。

【临床应用】  主要用于甲状腺功能减退的替代疗法。

1. 甲状腺功能减退  ①呆小病：功能减退始于胎儿或新生儿。若尽早诊治，则发育仍可维持正常；若治疗过晚，则智力持续低下。治疗应从小剂量开始，到症状好转改用维持量，并根据症状随时调整剂量。②黏液性水肿：给予甲状腺素治疗应从小剂量开始，逐渐增至足量，2～3 周后如基础代谢率恢复正常，可逐渐减为维持量。老年及心血管疾病患者增量宜缓慢，以防过量诱发或加重心脏病变；

垂体功能低下者宜先用糖皮质激素，再用甲状腺激素，以防发生急性肾上腺皮质功能不全。黏液性水肿昏迷者必须立即注射大量 T₃，直至清醒后改为口服。如无静脉注射剂，也可用 T₃ 片剂研碎后加水鼻饲，同时给予足量氢化可的松。

2. 单纯性甲状腺肿  由于缺碘所致者应补碘，原因不明者可给予适量甲状腺激素，以补充内源性激素的不足，并可抑制 TSH 过多分泌，缓解腺体代偿性增生肥大。但甲状腺结节常不能消失，须进行手术。

3. 其他   ①甲亢患者服用抗甲状腺药时，加服 T₄ 有利于减轻突眼、甲状腺肿大以及防止甲状腺功能减退。虽然 T₄ 不易通过胎盘屏障，但也不能防止抗甲状腺药剂量过大对胎儿甲状腺功能的影响，故甲亢孕妇一般不加服 T₄。②甲状腺癌术后应用 T₄，可抑制残余甲状腺癌变组织，减少复发，用量需较大。③T₃ 抑制试验中对摄碘率高者作鉴别诊断用。服用 T₃ 后，摄碘率比用药前对照值下降50% 以上者，为单纯性甲状腺肿；摄碘率下降小于 50% 者为甲亢。

【不良反应】  甲状腺激素过量可引起心悸、手震颤、多汗、体重减轻、失眠等甲亢症状，重者可有腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则，甚至有心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛。一旦出现上述现象应立即停药，用 β 受体阻断药对抗，停药 1 周后再从小剂量开始应用。