一、磷酸二酯酶 4 抑制药（罗氟司特）

罗氟司特（roflumilast）是第一个被欧盟（2010 年）和美国（2011 年）批准用于 COPD 治疗的药物，也是第一个用于临床的选择性 PDE4 抑制药。

【体内过程】  罗氟司特口服生物利用度为 80%，达峰时间为 1 小时，血浆蛋白结合率接近 99%，单剂 0.5mg 口服的表观分布容积约为 2.9L/kg。罗氟司特主要在肝脏代谢，通过Ⅰ相（CYP1A2 和CYP3A4）和Ⅱ相（结合）反应被代谢成氮氧化物。t1/2 为 17 小时，肝功能受损者作用时间明显延长，70% 以上经肾脏排泄。

【药理作用及机制】  PDE4 主要表达于炎症细胞（肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞）、气道上皮细胞和平滑肌细胞内，PDE4 是细胞内特异性的 cAMP 水解酶，其抑制药增加细胞内cAMP 水平而发挥抗炎、扩张支气管等药理作用。

1. 抑制炎症细胞聚集和活化  抑制 PDE4 活性而抑制气道内上皮细胞、中性粒细胞、CD8⁺T 细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞的活化，减少炎症细胞因子包括 TNF-α、IL-1 等的释放，PDE4抑制药具有强大的抗炎作用而缓解气道炎症。

2. 扩张气道平滑肌  具有轻度的扩张气道平滑肌作用，从而缓解气道高反应性。

3. 缓解气道重塑  除了能降低气道高反应外，还能减少上皮细胞基底膜的胶原沉着、气道平滑肌细胞增厚、杯状细胞增生和黏蛋白分泌；促进气道上皮纤毛运动而促进排痰。

【临床应用】  与长效支气管扩张药联合用于治疗反复发作并加重的成人重症 COPD。对于慢性喘息型支气管炎和 COPD 伴有喘息患者亦有较好的疗效。虽然哮喘不是罗氟司特的适应证，但临床试验表明其治疗轻至中度哮喘安全而有效，但不能作为哮喘急性发作用药。

【不良反应及注意事项】  不宜用于 18 岁以下的患者。其最常见的不良反应是腹泻、体重减轻、恶心、头痛、背痛、头晕和食欲减退，这些不良反应主要发生在治疗开始后的第 1 周，且大部分随着持续治疗而消失。少数患者出现精神事件包括失眠、焦虑、抑郁、情绪变化及自杀倾向，需加以监测。对于有中、重度肝功能损害的患者禁用罗氟司特，由于罗氟司特经肝脏代谢，因此，CYP450 诱导剂（如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英）降低罗氟司特的疗效，而 CYP3A4 和 CYP1A2 抑制剂（如红霉素、酮康唑、依诺沙星、西咪替丁）及口服避孕药则减少其代谢而增强作用。