（一）他汀类

他汀类（statins）又称羟甲基戊二酸单酰辅酶 A（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA）还原酶抑制药，而 HMG-CoA 还原酶是催化内源性胆固醇合成的关键酶。1976 年研究人员从橘青霉（Penicillium citrinum）培养液中发现美伐他汀（compactin）有抑制 HMG-CoA 还原酶的作用，因其不良作用而未被应用。1979 年从红曲霉（Monascus ruber）中发现 monacolin K，1980 年从土曲霉（Aspergillus terreus）中发现 movinolin，后证明两者为同一物质，即洛伐他汀（lovastatin），这是第一个用于临床的HMG-CoA 还原酶抑制药。后续相继分离、合成了一系列的他汀类药物，如辛伐他汀（simvastatin）和普伐他汀（pravastatin）是洛伐他汀的化学修饰衍生物，阿托伐他汀（atorvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）和匹伐他汀（pitavastatin）是人工合成品。

【化学结构】 他汀类具有二羟基庚酸结构，是抑制 HMG-CoA 还原酶的必需基团。不同药物中该结构或为内酯环或为开环羟基酸，但内酯环必须转换成相应的开环羟基酸形式才呈现药理活性。

常用他汀类的化学结构见图 28-1。

【体内过程】 开环羟基酸型他汀类药物口服吸收较内酯型好，所有他汀类均有较高的肝脏首过效应。多数他汀类（匹伐他汀除外）由肝脏 CYP3A4 代谢，经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。

【药理作用和机制】

1. 调血脂作用和作用机制  他汀类有明显的调血脂作用。治疗剂量下，他汀类对 LDL-C 的降低作用最强，TC 次之，降 TG 作用很弱；HDL-C 略有升高。用药 2 周出现明显疗效，4～6 周达高峰，长期应用可保持疗效。

肝脏是合成内源性胆固醇的主要场所，HMG-CoA 还原酶是肝细胞合成内源性胆固醇过程中的限速酶，该酶催化具有开环羟酸结构的 HMG-CoA 转换为中间产物甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA），进一步生成鲨烯（squalene）合成胆固醇。由于他汀类药物（或其代谢产物）与底物 HMG-CoA 的化学结构相似，且对 HMG-CoA 还原酶的亲和力比 HMG-CoA 高数千倍，对该酶发生竞争性抑制作用，从而使胆固醇合成受阻；通过负反馈调节机制，引起肝细胞表面 LDLR 代偿性合成增加或活性增强，血浆中大量的 LDL 被摄取，经 LDLR 途径代谢为胆汁酸而排出体外，降低血浆 LDL 水平；肝细胞膜上LDLR 的合成增加引起 VLDL 代谢加快，同时肝合成和释放 VLDL 减少，也导致 VLDL 和 TG 相应下降。HDL 的升高可能是 VLDL 减少的间接结果。

由于不同他汀类药物与 HMG-CoA 还原酶的亲和力不同，调血脂作用强度各有不同。但应注意，任何一种他汀类剂量增倍时，LDL-C 进一步降低幅度仅约 6%，称为“他汀疗效 6% 效应”。

2. 非调血脂性作用  他汀类的非调血脂性作用将更多地介入其抗 AS 的作用机制，称作他汀类多效性作用（pleiotropic effects）。

（1）改善血管内皮功能，促进扩血管物质（如 NO）的产生并提高血管内皮对扩血管物质的反应性。

（2）抑制血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的增殖和迁移，促进 VSMCs 凋亡，减轻粥样硬化动脉的血管壁增厚和管腔狭窄。

（3）抗炎作用：减少炎症细胞浸润，降低血浆 C 反应蛋白和炎症因子水平，抑制单核巨噬细胞的黏附和分泌功能，减轻动脉粥样硬化过程的炎症反应。

（4）抗血栓作用：通过抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性，发挥抗血栓作用。

（5）抗氧化作用：氧化型 LDL 是粥样斑块中的主要成分，影响斑块稳定性；在斑块破裂后又能诱发血栓形成。而斑块内的 LDL 极易发生氧化修饰，他汀类通过清除氧自由基而发挥其抗氧化作用。

（6）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，稳定和缩小动脉粥样硬化斑块：显著下调体内基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表达，降低巨噬细胞活性；降低斑块中 T 淋巴细胞活性并下调 TNF-α 含量，使斑块稳定。

3. 肾保护作用  他汀类不仅有依赖降低胆固醇的肾保护作用（即纠正因脂代谢异常引发的慢性肾损害），同时具有抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松症等作用，减轻肾损害的程度，从而保护肾功能。

【临床应用】

1. 调血脂  他汀类主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb 和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于 2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。对病情较严重者可与其他调血脂药合用。

2. 肾病综合征  他汀类对肾功能有一定的保护和改善作用，除与调血脂作用有关外，可能还与其抑制肾小球系膜细胞的增殖、延缓肾动脉硬化有关。

3. 预防心脑血管急性事件  他汀类能增加粥样斑块的稳定性或使斑块缩小，故减少缺血性脑卒中、稳定型和不稳定型心绞痛发作、致死性和非致死性心肌梗死的发生。大规模临床观察表明，他汀类对冠心病一级和二级预防有效而安全，能显著降低冠心病的发病率和死亡率。

4. 抑制血管成形术后再狭窄、缓解器官移植后的排斥反应和治疗骨质疏松症等。

【不良反应和注意事项】 他汀类药物有较好的耐受性和安全性，其不良反应多见于接受大剂量他汀类治疗者，常见表现如下：①肝功能异常，发生率为 0.5%～3%，呈剂量依赖性。故他汀类药物治疗前后均需检测肝功能，失代偿期肝硬化及急性肝衰竭禁用他汀类药物，用药期间转氨酶升高达正常上限 3 倍以上者应减量或停药。②他汀类药物相关肌肉不良反应：表现为肌痛、肌炎和横纹肌溶解症（rhabdomyolysis）。有肌肉不适和 / 或无力者应检测肌酸激酶（creatine kinase，CK），必要时应减量或停药。近年来临床荟萃分析显示，长期服用他汀类有增加新发糖尿病的风险，应予以关注。本类药物还可引起胃肠反应、皮肤潮红、头痛、失眠等暂时性反应。孕妇、儿童、哺乳期妇女及肝、肾功能异常者不宜应用。

【药物相互作用】 由于他汀类具有调脂作用肯定、不良反应少等优点，调脂药物的联合应用方案多由他汀类与其他不同机制的药物合用。他汀类与胆固醇吸收抑制药合用，可产生良好的协同作用；与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清 TC 和 LDL-C 的效应；与贝特类或烟酸合用，可增强降低TG 的效应，但也能增加肌病的发生率。若同时与影响 CYP3A4 的药物，如环孢素、某些大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药等合用，也能增加肌病的危险性。与香豆素类抗凝药合用，可使凝血酶原时间延长，应注意调整抗凝血药的剂量。