硝酸甘油

硝酸甘油（nitroglycerin）于 1867 年开始用于心绞痛的治疗，由于具有起效快、疗效肯定、使用方便和经济等优点，至今仍是最常用的心绞痛防治药物。

【体内过程】 硝酸甘油口服因受首过效应等因素的影响，生物利用度仅约 8%，故临床不宜口服用药。因其脂溶性高，舌下含服极易通过口腔黏膜吸收，血药浓度很快达峰值，含服后 1～2 分钟即可起效，疗效持续 20～30 分钟，t_1/2 为 2～4 分钟。硝酸甘油也可经皮肤吸收，用 2% 硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，有效浓度可维持较长时间。硝酸甘油在肝内经谷胱甘

肽 - 有机硝酸酯还原酶还原成水溶性较高的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸结合经肾脏排出。二硝酸代谢物具有较弱的舒张血管作用，仅为硝酸甘油的 1/10。

【抗心绞痛作用及机制】 硝酸甘油的基本药理作用是松弛血管平滑肌。由于硝酸甘油可扩张体循环血管及冠状血管，因而具有如下作用：

1. 改变血流动力学，降低心肌耗氧量  最小有效量的硝酸甘油即可明显扩张静脉血管，特别是较大的静脉血管，从而减少回心血量，降低心脏的前负荷，使心腔容积缩小，心室内压减小，心室壁张力降低，射血时间缩短，心肌耗氧量减少。稍大剂量的硝酸甘油也可显著舒张较大的动脉，对小动脉和毛细血管前括约肌影响较小。动脉血管的舒张降低了心脏的射血阻力，减轻心脏后负荷，降低心肌

耗氧量。但血管舒张的同时使血压下降，可反射性兴奋交感神经导致心率加快和收缩力加强，增加心肌耗氧。但其综合效应是降低心肌的总耗氧量。

2. 改变心肌血液分布，增加缺血区血液灌注

（1）降低左室充盈压，增加心内膜供血：冠状动脉从心外膜呈直角分支，贯穿心室壁呈网状分布于心内膜下。因此，内膜下血流易受心室壁肌张力及室内压力的影响。当心绞痛发作时，因心肌组织缺血缺氧、左室舒张末压增高，降低了心外膜血流与心内膜血流的压力差，使心内膜下区域缺血更为严重。硝酸甘油扩张静脉血管，减少回心血量，降低心室内压；扩张动脉血管，降低心室壁张力，从而增加了心外膜向心内膜的有效灌注压，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。

（2）选择性扩张较大的心外膜输送血管，增加缺血区供血：硝酸甘油选择性扩张较大的心外膜和输送血管，尤其在冠状动脉痉挛时更为明显，而对阻力血管的舒张作用较弱。当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区的阻力血管已因缺氧和代谢产物的堆积而处于舒张状态。因此，用药后血液将顺压力差从输送血管流向缺血区，从而增加缺血区的血液供应（图 27-2）。同时，硝酸甘油扩张非缺血区较大的输送血管，有利于血液经侧支分流到缺血区，改善缺血区的血供。如果药物（如双嘧达莫）仅能扩张阻力血管，而对输送血管的扩张作用弱，则该药物的作用反而会导致缺血区的血流量减少，造成冠脉“窃血”现象。

图 27-2  硝酸甘油对冠脉血流分布的影响

注：血液从阻力较大的非缺血区经扩张的侧支血管流向阻力较小的缺血区。

（3）开放侧支循环，增加缺血区供血：硝酸甘油可刺激侧支生成或开放已有的侧支循环，由于缺血区的阻力血管因缺氧已处于代偿性舒张状态，阻力降低，因此，侧支循环开放可增加缺血区的血液灌注。

3. 保护缺血的心肌细胞，减轻缺血性损伤  硝酸甘油释放一氧化氮（nitric oxide，NO），促进内源性 PGI₂、降钙素基因相关肽（CGRP）等物质的生成与释放，这些物质对心肌细胞均具有直接保护作用。硝酸甘油不仅保护心肌，减轻缺血性损伤，缩小心肌梗死范围，改善左心室重构，还能增强缺血心肌的电稳定性，提高室颤阈，消除折返，改善房室传导等，从而减少心肌缺血导致的并发症。

4. 抑制血小板聚集  血小板聚集和血栓形成是不稳定型心绞痛的重要诱发因素。硝酸甘油通过释放 NO 抑制血小板黏附和聚集。

硝酸甘油作为 NO 的供体，在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出 NO。NO 通过与其受体可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）的活性中心结合后激活 GC，增加细胞内cGMP 含量，进而激活 cGMP 依赖性蛋白激酶，减少细胞内 Ca²⁺ 的释放和外 Ca²⁺ 内流，细胞内 Ca²⁺ 浓度降低导致肌球蛋白轻链去磷酸化，进而松弛血管平滑肌（图 27-3）。由于硝酸甘油通过与内源性血管内皮舒张因子 NO 相同的作用机制松弛血管平滑肌但又不依赖于血管内皮细胞，因此，对内皮损伤的血管仍可发挥扩张作用。此外，硝酸甘油的扩血管作用还可能与前列腺素（PGI₂ 和 PGE）生成增加和细胞膜超极化有关。

图 27-3  血管平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类药作用机制示意图

注：* 表示活性型；MLCK 为肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase）；PDE 为磷酸二酯酶（phosphodiesterase）；蓝色箭头表示引起血管平滑肌松弛的相关环节。

【临床应用】 舌下含服硝酸甘油能迅速缓解各种类型心绞痛。在预计可能发作前用药也可预防发作。对急性心肌梗死患者多静脉给药，不仅能降低心肌耗氧量、增加缺血区供血，还可抑制血小板聚集和黏附，从而缩小梗死范围。反复连续使用要限制用量，以免血压过度降低引起心、脑等重要器官灌注压过低，反而加重心肌缺血。此外，由于硝酸甘油可降低心脏前、后负荷，也可用于心力衰竭的

治疗。还可舒张肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通气，用于急性呼吸衰竭及肺动脉高压的治疗。

【不良反应及注意事项】 多数不良反应是由其血管舒张作用所引起，如头、面、颈、皮肤血管扩张引起暂时性面颊部皮肤潮红，脑血管舒张引起搏动性头痛，眼内血管扩张则可升高眼内压等。大剂量可出现直立性低血压及晕厥。剂量过大可使血压过度下降，冠状动脉灌注压过低，并可反射性兴奋交感神经，导致心率加快，心肌收缩性增强，增加心肌耗氧量而加重心绞痛发作。超剂量时还会引起高

铁血红蛋白血症，表现为呕吐、发绀等。

硝酸甘油连续应用 2 周左右可出现耐受性，用药剂量、频率、药物剂型和给药途径等都影响耐受性的产生。用药剂量大或反复应用过频易产生耐受性，不同硝酸酯类药物之间存在交叉耐受性，停药1～2 周后耐受性可消失。出现耐受性后，轻者必须增加用量，但会加重不良反应，重者即使增加用量也无法达到满意疗效。硝酸甘油产生耐受性的机制还不十分清楚，大体可分为两种情况：一种为“血

管耐受”，是指血管平滑肌细胞催化硝酸甘油生成 NO 的能力降低。这可能是由于硝酸甘油细胞内生成 NO 过程中需要—SH，硝酸酯类长期或频繁使用使—SH 消耗所致。另一种为非血管机制，也称为“伪耐受”，可能与硝酸酯类使血压降低，反射性增强交感活性，释放去甲肾上腺素，激活肾素 -血管紧张素系统，导致钠水潴留和血容量增加。不同组织产生耐受性有差异，动脉比静脉更易产生耐受性。采用间歇性给药，从最小有效剂量开始用药以及补充—SH 供体（如乙酰半胱氨酸）等可减少耐受性的发生。